Патология обмена сложных углеводов

Сложные углеводы: глюкозаминогликаны (ГАГ) и протеогликаны составляют основу аморфного вещества соединительной ткани и вместе с волокнистыми протеинами формируют ячеистые структуры соединительнотканного «молекулярного сита», в норме проницаемого лишь для низкомолекулярных веществ. Гидратируясь межклеточной структурной водой, они обеспечивают определенную плотность тканей - тургор. ГАГ и протеогликаны постоянно и быстро самообновляются: разрушаются и синтезируются de novo клетками соединительной ткани - фибробластами и мастоцитами. Активность их ферментов контролирует большая группа гормонов и, поэтому эндокринопатии часто сопровождаются нарушениями обмена сложных углеводов:

♦- гиперпродукция соматотропина стимулирует их синтез и накопление, что деформирует скелет в виде акромегалии;

♦ - дефицит тиреоидных гормонов снижает катаболизм гидрофильных ГАГ, увеличивает их долю в интерстиции кожи и формирует слизистый отек – микседему;

♦- дефицит инсулина способствует синтезу гидрофильных ГАГ в соединительной ткани капилляров, их отечному сужению и развитию диабетической микроангиопатии.

ГАГ также накапливаются в ревматоидных гранулемах при ревматизме и других ревматических болезнях, нарушая функции суставов и клапанов сердца.

В отличие от этой вторичной патологии, гораздо более редко встречаются ее первичные варианты в виде наследственных мукополисахаридозов (МПС). Их этиологию составляют наследственные ферментопатии лизосом, не обеспечивающих необходимую интенсивность деградации ГАГ. Для большинства МПС характерны тяжелое поражение опорно-двигательного аппарата, деформированные конечности, часто - карликовый рост и гротескные гримасы, застывшие на лице. Оджновременно развиваются умственная отсталость, болезни сердца, легких, кожи и тд. В ряде случаев, например, при синдроме Моркио у больных, обреченных на раннюю смерть, проявляяются выдающиеся способности (Тулуз-Лотрек).

 

Глава 12. Патофизиология липидного обмена

Липиды, их роль и обмен

12.1.1. Липиды и их роль. Липиды представляют собой органические вещества, имеющие следующие закономерности строения:

♦- построение молекул по типу сложных эфиров, с участием жирных кислот и спиртов;

♦- наличие в молекулах высших алкильных радикалов.

Характерным свойством липидов является нерастворимость в воде (гидрофобность) и хорошая растворимость в органических растворителях: эфире, спирте, хлороформе. В организме человека липиды являются обязательными структурными компонентами клеточных мембран (фосфолипиды). Во всех мембранных структурах фосфолипидам сопутствует холестерин, который определяет их прочность, проницаемость и текучесть: чем больше холестерина в биомембранах, тем менее они проницаемы и более плотны. Липиды биомембран служат источником биологически активных веществ – эйкозаноидов, гликолипиды выполняют рецепторно - посредниковую функцию. Регуляторно – сигнальную функцию липидов выполняют метаболиты холестерина - стероиды: витамин D, глюко - и минералокортикоиды, половые гормоны. Резервно – энергетическую функцию липидов обеспечивают триглицериды, 80% которых находятся в жировых клетках – адипоцитах. Этих запасов (около 10кг) достаточно для производства 75000 – 90000 ккал и покрытия минимальных энергетических нужд организма более чем на 40 дней голодания.

12.1.2. Обмен липидов и холестерина. Пищевые липиды в двенадцатиперстной кишке эмульгируются желчными кислотами и только в таком виде перевариваются панкреатической и кишечной липазами до моноглицеридов и свободных жирных кислот (СЖК). Из этих веществ в энтероцитах кишечника синтезируются триглицериды, свойственные данному организму. Здесь же они упаковываются в монослой апопротеинов и превращаются в хиломикроны, поступающие затем в плазму крови (рис.17).

Метаболизм липопротеинов

Рис.17

Далее триглицериды хиломикронов гидролизуются ферментом сосудистого эндотелия – липопротеинлипазой до свободных жирных кислот, которые утилизируются клетками тканей. Остатки хиломикронов, содержащих до 1% холестерина, транспортируются посредством мембранных апо Е-рецепторов в гепатоциты, где из них формируются липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), служащие основным источником триглицеридов для периферических тканей при голодании. В плазме крови часть ЛПОНП превращается в липопротеины низкой плотности (ЛПНП ), очень насыщенные холестерином (до 45%) и являющиеся его основным источником для строительства мембран клеток организма. Внутриклеточный транспорт ЛПНП обеспечивается специальными мембранными ЛПНП-рецепторами и ими особенно богаты клетки печени, половых желез и надпочечников, где экзогенный холестерин используется для синтеза желчных кислот, половых гормонов и кортикостероидов. Его недостаточное поступление в эти клетки, активирует фермент ГМГ-КоА-редуктазу, запускающей синтез эндогенного холестерина и его дальнейшее субстратное использование. Напротив, низкая активность фермента, стимулирует экспрессию ЛПНП-рецепторов, захват ими липопротеинов из плазмы, одновременно тормозя синтез эндогенного холестерина.

Избыточное содержание в крови ЛПОНП и, особенно ЛПНП, создает угрозу перенасыщение клеток холестерином и является основным фактором риска для развития атеросклероза. По этой причине ЛПНП называют атерогенными.

В печени также образуется и секретируется в кровь липопротеины высокой плотности (ЛПВП). Главное их назначение заключается в отнятии избытков холестерина от биологических структур, связывании его и доставки обратно в печень, откуда он может выводиться из организма. ЛПВП препятствуют развитию атеросклероза и называются антиатерогенными.

 

12.2. Нарушения переваривания и всасывания жиров.

Главными причинами нарушений переваривания и всасывания жиров являются недостаточное поступление желчи в двенадцатиперстную кишку – ахолия или дефицит панкреатической липазы. В частности, при закупорке протока поджелудочной железы, затрудняющей поступление фермента в кишечник, общее количество всасывающихся жиров снижается более, чем на 50%. При этом резко возрастает содержание непереваренного жира в кале - стеаторея. Стеаторея, как правило, сопровождается тяжелой диареей, которая, в свою очередь, вызывает серьезные водно-электролитные нарушения. Одновременно ухудшается всасывание жирорастворимых витаминов (А, D, Е, К), что способствует развитию соответствующих гиповитаминозов. Длительное нарушение всасывания жиров приводит к истощению - кахексии.

Подобные состояния развиваются также при непосредственной патологии тонкого кишечника, например, его туберкулезе. Они нередко возникают при нерациональном применении лекарственных веществ, тормозящих всасывание в тонкой кишке, например, антибиотиков неомицина и ауреомицина. Коррекция этих вторичных нарушений жирового обмена базируется на лечении основного заболевания или отмене соответствующих препаратов.

 

Ожирение

Ожирение представляет собой патологический избыток триглицеридов в клетках организма. Различают первичное и вторичное ожирение.

12.3.1. Первичное ожирени е - болезнь, возникающая из-за нарушений регуляторных взаимосвязей между адипоцитами и гипоталамусом, где расположены центры голода и насыщения. В основе ее этиологии лежит относительная или абсолютная лептиновая недостаточность.

Лептин - пептидный гормон, вырабатываемый адипоцитами в «сытом» состоянии в количестве пропорциональном массе жировой ткани. Его синтез зависит от размеров жировых клеток и стимулируется инсулином и, в меньшей степени, - глюкокортикоидами. Ключевым механизмом действия лептина является подавление выработки гипоталамического нейропептида Y – стимулятора чувства голода, пищевого поведения, накопления жира в адипоцитах и активности инсулярного аппарата. Кроме этого лептин стимулирует синтез в вентромедиальных ядрах гипоталамуса глюкагоноподобного пептида I, тормозящего центр голода. Одновременно он активирует центры теплопродукции и адренергические механизмы, усиливающие процессы катаболизма и энергорасхода.

По современным воззрениям первичное ожирение следует рассматривать как аддитивно – полигенную наследственную болезнь. У 20% больных выявляется абсолютная лептиновая недостаточность, а у 80%, несмотря на выраженную гиперлептинемию отмечается неэффективность торможения синтеза нейропептида Y. Риск алиментарного ожирения увеличивается с возрастом по причине снижения интенсивности основного обмена на 7,5% каждые 10 лет, при полном сохранении возбудимость пищевого центра. Риск ожирения также возрастает при переходе от жизни с повышенной физической активностью к гиподинамии, т.к. возбудимость пищевого центра остается такой же при меньших затратах энергии.

12.3.2. Вторичное ожирение сопутствует основной эндокринной патологии и не связано с изначальным дефицитом лептина или недостаточной экспрессией его рецепторов. По способу накопление липидов в адипоцитах различают гипертрофический и гиперпластический типы ожирения.

При гипертрофическом типе - количество жировых клеток остается неизменным, а только увеличивается их объем. При крайней степени такого ожирения масса жировой ткани может возрасти в 3 – 3,3 раза.

При гиперпластическом варианте - адипоциты предельно не увеличиваются в размерах, но их количество существенно возрастает, а избыток массы может достичь гигантских величин (до 1000%). Индуцировать пролиферацию адипоцитов может очень большой избыток калорий в любом возрасте.

В зависимости от преимущественной локализации жировых накоплений, все формы ожирения подразделяют на мужской - андроидный (яблочный) тип и женский - гиноидный (грушевидный). Андроидное ожирение характеризуется отложением жира на животе, верхней части туловища и в абдоминальных внутренностях. При гиноидном типе жир откладывается на бедрах, ягодицах и в нижней части туловища. Вариации этих типов ожирения встречаются у обоих полов, зависят от гормонального фона и имеют важное прогностическое значение. Так при андроидном ожирении у женщин, развивающемся при относительно высокой продукции андрогенов, резко возрастает риск атеросклероза, инсулинорезистентности, жировой дистрофии печени и миокарда. При гиноидном ожирении у женщин и у мукжчин в адипоцитах продуцируется больше эстрогенов, обладающих антиатерогенными свойствами и риск атеросклероза меньше. Висцеральное ожирение (накопление жира в сальниках, брыжейке и др.) сочетается с андроидным и сопряжено с высоким риском атеросклероза и других расстройств внутренних органов. Смешанное ожирение у обоих полов характеризуется такой же высокой патогенностью, как андроидное. Таким образом, наиболее патогенным следует считать гиперпластическое, андроидное, висцеральное ожирение.

Коррекция первичного ожирения заключается в восстановлении энергетического равновесия. Следует, во-первых, уменьшить калорийность пищи и, во-вторых, - повысить расход энергии дрозированной физической нагрузкой. В ряде случаев эффективны анорексигенные препараты, подавляющие активность центра голода.

12.4. Истощение

Истощение является противоположностью ожирения и характеризуется уменьшением жировых запасов организма. Крайняя степень истощения, с 50% и более потерей массы тела называется кахексией. Кахексия бывает экзогенной – при вынужденном голодании и эндогенной. Эндогенные формы кахексии разнообразны по своей этиологии и патогенезу.

Церебральная форма (нейрогенная анорексия – булимия) развивается в результате гиперпродукции кахексина и других пептидов, угнетающих активность центров голода и стимулирующих процессы катаболизма жиров. В основном таков же патогенез кахексии при онкологических и иммуннопатологических (ГЗТ) процессах, лихорадке, хронической сердечной недостаточности.

Гипоталамо-гипофизарная форма обусловлена снижением гипоталамической продукции нейропептида Y в результате гибели его клеток (травмы, опухоли, ишемия и тд.). Возникающая при этом вторичная надпочечниковая недостаточность усугубляет патологию.

Кахексию вызывает гипоинсулинизм, гипоплазия тимуса, гиперглюкагонемия (глюкагонома) и гиперсоматостатинемия (соматостатинома). Крайнее истощение развивается при хронической надпочечниковой недостаточности – гипокортицизме. В этом случае снижение массы тела обусловлено преимущественно водными потерями из-за снижения продукции альдостерона.

 

12.5. Атеросклероз

Атеросклероз является самым распространенным заболеванием, связанным с расстройством липидного обмена, и которого в той или иной степени не удаётся избежать никому. По меньшей мере, 75% всех сердечнососудистых заболеваний прямо или косвенно связано с атеросклерозом: ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, атеросклероз сосудов нижних конечностей и др. Атеросклероз в наибольшей степени поражает артериальные сосуды, в которых сильнее всего выражена механическая нагрузка на стенку. В первую очередь, это абдоминальная аорта, затем, по убывающей степени, - коронарные, подколенная, бедренная, тибиальная артерии, грудная аорта и ее дуга, сонные артерии и артерии вилизиевого круга.

Основу этиологии атеросклероза составляют сочетания многочисленных генетических и приобретенных факторов риска. Генетические (неустранимые) факторы риска – полигенны и проявляются повышением уровня атерогенных ЛПНП и общего холестерина в крови, составляя 67% вклада в патологию. Остальные 37% обусловлены приобретенными (средовыми, устранимыми или плохо устранимыми) факторами. К устранимым средовым факторам риска относят гиперхолестериновую диету, гиподинамию, ожирение, психоэмоциональное перенапряжение, курение и др. Плохо устранимыми факторами риска являются сахарный диабет и артериальная гипертензия. Все средовые факторы усиливают проявления генетических за счет увеличения плазменного содержания ЛПОНП и триглицеридов, а также снижения содержания антиатерогенных ЛПВП. Большую часть жизни больные атеросклерозом не испытывают никаких болезненных ощущений пока не появляется симптоматика, характерная для ишемии.

В патогенезе атеросклероза выделяют 6 типов или стадий развития: начальных поражений (тип I), липидных пятен и полосок (тип II), липосклероза (тип III), атеромы (тип IV), фиброатеромы и фиброзной бляшки (тип V) и (тип VI) (рис.18).