Механизмы клеточного саногенеза и их коррекция

Любая альтерация клетки сопровождается активацией в ней типовых саногенетических процессов, ослабляющих или устраняющих повреждение и его последствия.

Финально они обеспечивают выживание клетки и ее адаптацию к новым условиям существования, а их главные задачи следующие:

♦- защита клеточных мембран и ферментов;

♦- компенсация нарушений энергетического обеспечения клетки и снижение ее функциональной активности;

♦- компенсация водно-электролитных нарушений и расстройств кислотно-щелочного состояния (КЩС);

♦- устранение дефектов генетических программ и механизмов их реализации;

♦- активация процессов восстановления - ультраструктурной гиперплазии, клеточной гипертрофии и клеточной регенерации.

3.6.1. Основными эффекторами защиты клеточных мембран и ферментов являются антиоксидантная система (АОС) и система белков теплового шока (БТШ).

АОС клетки состоит из ферментных и неферментных подсистем, которые блокируют избыточное образование АКР и свзанные с ними процессы пероксидации липидов, белков и нуклеиновых кислот.

Антиоксидантные ферменты: глутатионпероксидаза, каталаза, супероксиддисмутаза (СОД) «гасят» свободные радикалы кислорода, блокируя образование липопероксидов.

Неферментную антиоксидантную защиту осуществляют следующие участники:

♦- аминокислоты метионин и цистеин, являясь акцепторами кислорода, уменьшают его содержание в клетке и, соответсвенно, интенсивность генерации АКР;

♦- витамины Е (токоферолы) и К (хиноны), являясь акцепторами электронов, ускоряют использование О2 в метаболических реакциях;

♦- витамины Q10 (убихинон) и С (аскорбиновая кислота), являясь ловушками гидроксильного радикала, блокируют пероксидацию им липидов и образование свободных радикалов липидов;

♦- хелаторы металлов (комплексоны), блокируют образование перекисей липидов.

БТШ или белки стресса обычно синтезируются неповрежденной клеткой в небольших количествах и участвуют в конденсации хромосом, подготавливая их к митозу. При повреждении клетки гены белков БТШ экспрессируют и их продукция возрастает. БТШ различаются молекулярной массой и функциями:

♦- наиболее высокомолекулярные белки (84 – 110 кДа) в условиях стресса связываются с ядерными стероидными рецепторами, предохраняя клетку от избыточной гормональной стимуляции;

♦- шаперонины (70 кДа) считаются главным звеном в системе БТШ и предохраняют белки цитоскелета, цитоплазмы и ядра от денатурации и агрегации - необратимых процессов белкового повреждения;

♦- белки из группы 15 – 30 кДа повышают резистентность клеток к гипоксии;

♦- убиквитины (8,5 – 15 кДа) активируют протеолиз денатурированных ядерных и цитоплазматических белков, удаляя их из клетки. Они же могут инициировать и программу апоптоза при протеолизе белка р53.

3.6.2. Компенсация нарушений энергетического обеспечения клетки осуществляется следующими способами:

♦- активацией аэробного образования АТФ в митохондриях. Это обычно происходит при незначительном повреждении органоидов;

♦- активацией гликолиза - анаэробного образования АТФ ферментами гладкого эндоплазматического ретикулума. Поцесс максимально включается при гипоксии и значительном повреждении митохондрий;

♦- активацией ферментов транспортирующих АТФ - адениннуклеотидтрансферазы и креатинфосфокиназы и использующих АТФ - АТФ-азы.

В целом компенсация энергодефицита реализуется минимизацией использования энергии АТФ в синтетическм метаболизме и специфической функциональной активности клетки. Высвободившиеся таким образом энергетические ресурсы, используются клеткой для активации систем защиты от эффектов повреждающего фактора.

3.6.3. Компенсация нарушений водно-электролитного дисбаланса и расстройств КЩС обеспечивается следующими механизмами:

♦- усилением энергообеспечения деятельности мембранных ионных насосов (АТФ-аз) для нормализации внутриклеточного содержания электролитов;

♦- активацией буферных систем клетки, нормализующих опасные колебания рН;

Аутокоррекция дисбаланса ионов и КЩС, автоматически нормализует содержание и циркуляцию внутриклеточной воды, целостность мембранных структур и эффективность метаболизма.

3.6.4. Устранение дефектов генетических программ ( мутаций) реализуется клеточной биохимической системой репарации - восстановления ДНК в следующей последовательности:

♦- с помощью фермента эндонуклеазы вырезается поврежденный участок ДНК,

♦- с помощью фермента экзонуклеазы разрушается дефектная цепь ДНК,

♦- с помощью фермента ДНК-полимеразы на матрице комплементарной и сохраненной цепи ДНК синтезируется ее удаленная последовательность,

♦- с помощью фермента лигазы вновь синтезированная последовательность ДНК «вклеивается» на место поврежденного и удаленного участка.

Одновременно с активацией биохимической репарационной системы экспрессирует программа антионкогенов. Их продукт - белок р53 блокирует клеточный цикл мутантной клетки в G1-фазе (интерфазе), выигрывая время, необходимое для завершения работы системы репарации. Если все же дефект ДНК не исправляется, то белок р53 запускает программу апоптоза клетки, защищая организм от возможного появления опухолевого мутанта.

3.6.5. Механизмы клеточной адаптации и восстановления. Нормальное струуктурно-функциональное состояние клетки обеспечивается реализацией ее генетических программ. При усилении влияний извне часть из них экспрессирует, интенсифицируя синтез обменных субстратов и сборку органоидов. В результате в клетке повышается число функционирующих структур, что квалифицируется как ультраструктурная гиперплазия. Сама клетка, при этом, увеличивается в размере - гипертрофируется. В случае включения программы митоза, активируется процесс клонирования клетки – клеточная регенерация (клеточная гиперплазия, пролиферация). При ослаблении влияний извне или ограничении поставок и использования обменных субстратов эти программы репрессируют, и клетка переходит на более низкий уровень функционирования. Такие изменения в реализации генетических программ обеспечивают клетке максимальный комфорт и назваются клеточной адаптацией. В отсутствии поставок субстратов и сигналов управления эти программы не реализуются, и в клетке развивается атрофия.

В погибающей клетке экспрессирует группа генов - протоонкогенов, активирующих продукцию тканеспецифических пептидных факторов роста. Ростовые факторы, в свою очередь, экспрессируют программу протоонкогенов в неповрежденных клетках, причем в строго определенной последовательности. Продукты этих генов немедленно обеспечивают метаболическую подготовку клетки к делению, а продукт гена c-myc переводит ее из G1-фазы в S-фазу митотического цикла. Так поддерживается процесс клеточной пролиферации после альтерации.

3.6.6. Нормализация клеточных саногенетических механизмов является важнейшим элементом профилактики и патогенетической терапии любого заболевания (Табл.4).