Система внешнего дыхания у плода и факторы риска.

Структурно-функцио­нальные особенности системы дыхания в период развития плода формируются гетерохронно. При этом к моменту рождения ребен­ка его дыхательная система должна быть готова адекватно обеспе­чивать метаболические потребности организма новорожденного в новых для него условиях внешней среды.

Органы внешнего дыхания: гортань, трахея, бронхи и лег­кие - начинают развиваться в ранний эмбриональный период. На 3-4-й неделе жизни плода они предстают в виде эктодермального выпячивания (дивертикула) глоточной трубки. На каудальном кон­це этого выпячивания появляется колбовидное расширение, кото­рое на 4-й неделе делится на правую и левую части (будущие пра­вое и левое легкие). Каждая часть, в свою очередь, делится на мень­шие ветви (будущие доли легких). В процессе развития легочной ткани дивертикулы образуют на своих концах шаровидные рас­ширения (зачатки бронхов разного калибра) и постепенно враста­ют в окружающую мезенхиму. Из мезодермальной мезенхимы об­разуются гладкомышечные волокна и хрящи бронхов. На 6-й не­деле начинается образование долевых, на 8-10-й неделе - сегментарных бронхов, а на 16-й неделе - респираторных брон­хиол. Примерно с 10-й недели внутриутробного развития форми­руется хрящевой каркас трахеи и бронхов. На 10-13-й неделе на­чинают развиваться слизистые железы дыхательных путей, реснит­чатый эпителий, бокаловидные клетки. В целом перечисленные процессы соответствуют так называемой железистой стадии раз­вития легких.

Просвет в бронхах (стадия реканализации) образуется после 16-й недели развития плода. В этот же период формируются респи­раторные бронхиолы и альвеолярные ходы, а с 24-й недели начина­ется формирование будущих ацинусов (саккулярный период, или аль­веолярная стадия). Следовательно, в период с 22-й по 26-ю неделю легкие плода потенциально способны осуществлять газообмен. Тем не менее заключительный период формирования альвеол начинает­ся после рождения и продолжается в течение нескольких лет (при­мерно до 8-летнего возраста). Лимфатические сосуды появляются на 9-10-й неделе первоначально в области корня легкого. Несколько позднее (с 13-й недели) начинают развиваться железы слизистой оболочки бронхов. Кровеносные сосуды развиваются в легких начиная с 20-й недели жизни плода. Наиболее интенсивно васкуляризация легких происходит на 26-28-й неделе, но полностью сосудистая система формируется к моменту рождения.

Поверхность альвеол постепенно покрывается белково-липидной выстилкой, или сурфактантом, - поверхностно-активным веществом, роль которого заключается в снижении поверхностного натяжения на границе жидкости, покрывающей стенки альвеол и воздухоносных путей, и воздуха. При недостатке сурфактанта, что может быть генетически обусловленной патологией, после попадания в легкие воздуха альвеолы спадаются, что приводит к тяжелым расстройствам дыхания и без лечения- к смерти новорожденного. Функция сурфактанта в легких проявляется с 14-й недели. Однако сурфактант, слой которого толщиной до 0,1-0,3 мкм покрывает альвеолы после рождения ребенка, начинает синтезироваться альвеолоцитами II типа в конце внутриутробного развития. В синтезе сурфактанта принимает участие метил- и фосфохолинтрансфераза. Метилтрансферазу можно обнаружить в легких с 22-24-й недели внутриутробного развития, активность этого фермента прогрессивно увеличивается к моменту рождения. Активность фосфохолинтрансферазы в легких плода проявляется лишь к 35-й неделе беременности. На секрецию сурфактанта стимулирующее влияние оказывают циркулирующие в крови глюкокортикоиды, катехоламины, простагландин Е₂.Например, если женщина во время беременности принимает глюкокортикоиды, то у плода сурфактант появляется в легких в более ранние сроки. В стрессовых для беременной женщины ситуациях (роды, болезнь и т.д.) продукция сурфактанта в легких плода усиливается, возможно в связи с повышением при этом активности глюкокортикоидов в организме матери. Благодаря сурфактанту дыхательным мышцам новорожденного требуется меньшее усилие для расправления легких во время первого вдоха после рождения и в последующие периоды жизни. Кроме того, сурфактант обеспечивает поддержание альвеолами стабильной формы, несмотря на значительные изменения их объема во время дыхательных экскурсий легких.

Легкие плода как орган внешнего дыхания не функционируют. Верхние дыхательные пути плода заполнены амниотической жидкостью. Альвеолы и бронхи находятся в расправленном состоянии, т.к. в свою очередь, заполнены легочной жидкостью, которая секретируется преимущественно альвеолоцитами II типа и является внутренней средой развивающихся легких. Амниотическая и легочная жидкости практически не смешиваются, поскольку этому препятствует узкая гортань.

После оплодотворения яйцеклетки и до периода ее имплантации в слизистую оболочку матки яйцеклетка получает кислород из слизистой оболочки в процессе диффузии 0₂ и СО₂. В фазу плацентарного развития плода транспорт О₂ осуществляется иным механизмом. Напряжение О₂ в артериальной крови беременных женщин составляет около 110 мм рт.ст (14,6 кПа), и эта кровь по подчревным артериям притекает к межворсинчатым пространствам плаценты. С другой стороны к плаценте по пупочным артериям притекает смешанная кровь из брюшной аорты плода. Напряжение О₂, в ней ниже, чем в плацен­тарной крови матери. Вследствие разности концентрации О₂, диф­фундирует в кровь капилляров ворсинок хориона. В плаценте диф­фузия О₂ осуществляется менее эффективно, чем в легких (толщина плацентарной мембраны примерно в 5-10 раз больше, чем легоч­ной мембраны). В артериальной крови плода напряжение О₂ обыч­но составляет около 20-50 мм рт. ст. (3,3-6,7 кПа) (имеются инди­видуальные вариации). При этом гемоглобин насыщается кислоро­дом в среднем на 65% (от 40 до 80%). Несмотря на то, что содержание гемоглобина в крови плода и ее кислородная емкость близки к со­ответствующим величинам у взрослых, объемное содержание О₂, в крови, оттекающей от плаценты, остается относительно низким, т.е. равно 80-140 мл/л.

Кривая диссоциации фетального гемоглобина сдвинута вле­во - в область более низких величин напряжения О₂ . Кро­ме того, кривая диссоциации оксигемоглобина плода имеет боль­шую крутизну, чем у взрослого человека. Сдвиг кривой диссоциа­ции оксигемоглобина влево свидетельствует о повышенном срод­стве фетального гемоглобина к О₂,что обусловлено в основном низким содержанием 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах плода. Способность соединяться с 2,3-ДФГ у фетального гемоглобина со­ставляет лишь 40% от таковой у взрослых. У последних, напротив, это вещество в значительной степени снижает сродство гемоглоби­на к О₂. Подобный характер кривой диссоциации оксигемоглобина у плода является показателем хорошего кислородного снабжения его тканей.

Напряжение СО₂ в артериальной крови плода составляет около 38-45 мм рт. ст. (5-6 кПа) [нередко – 32-33 мм рт. ст. (4,3-4,4 кПа)], т. е. кровь плода характеризуется нормокапнией (нормальным насыщением углекислым газом). Поскольку у беременных женщин наблюдается гипокапния (в результате ги­первентиляции), в гематоплацентарном барьере имеет место выра­женный градиент концентрации СО₂, что способствует его эффек­тивному удалению из крови плода.

СО₂, переносится кровью плода, как и у взрослых, в трех фор­мах: в растворенном состоянии, в виде бикарбонатов и карбаминовых соединений (в связи с аминогруппами гемоглобина). Однако фетальный гемоглобин по сравнению с гемоглобином взрослых более интенсивно образует карбаматы, что способствует выведению углекислоты из его организма. Содержание СО₂ в смешанной крови плода обычно находится в пределах 400-500 мл/л.

Содержание карбоангидразы в эритроцитах плода невелико, поэтому ее активность в процессах переноса СО₂, через биологические мембраны плаценты составляет лишь 20-25% от таковой у взрослых. Активность фермента повышается к концу беременности и со­ставляет 30-50% от «взрослого» уровня. Подобной активности карбоангидразы тем не менее достаточно для того, чтобы реакция образования и диссоциации угольной кислоты у плода (СО₂ + Н₂О → Н₂СО₃ → H⁺ + НСО₃^-) происходила в пределах физиологической нормы газообмена СО₂. В результате рН смешанной крови плода составляет 7,13-7,23, артериальной - 7,24 -7,32 (меньше, чем взрослых). Для антенатального периода характерна высокая интенсивность анаэробных процессов, что обусловливает повышенную концентрацию ионов водорода в смешанной крови плода вследствие поступления в нее кислых продуктов обмена веществ (метаболический ацидоз), в частности молочной кислоты. Поэтому в крови плода всегда понижен щелочной резерв.

Итак, транспорт О₂, и СО₂, в крови плода по сравнению с таковым у взрослых, имеет следующие особенности: 1) низкое содержание О₂ и невысокое насыщение гемоглобина кислородом; 2) напряжение СО₂, близкое к напряжению у взрослых или более низкое; 3) высокая концентрация ионов водорода в крови; 4) низкая активность карбоангидразы; 5) низкий уровень щелочного резерва. Именно при этих особенностях адекватно поддерживается газовый гомеостаз в организме плода.

Рассмотрим регуляцию дыхания у плода. Сокращения дыхательных мышц (в основном диафрагмы) у плода появляются с 11-й недели развития (по некоторым данным, с 18-й недели) в виде кратковременных нерегулярных периодов сокращения диафрагмы. Эти сокращения свидетельствуют о том, что в дыхательном центре появилась спонтанная ритмическая активность. Ее природа обусловлена пейсмекерными свойствами инспираторных нейронов этого центра. В конце внутриутробного развития периоды ритмических сокращений дыхательных мышц у плода относительно периодов их покоя достигают 3070%. Пo сравнению с активностью дыхательных мышц у взрослого человека спонтанным ритмическим сокращениям дыхательных мышц плода присущи следующие особенности: 1) активность мышц может проявляться в виде коротких, с неправильным ритмом и высокой частотой (30-100 в 1 мин), сокращений (периоды активности продолжаются различное время); 2) активность дыхательных мышц может проявляться в виде сильных и редких (частота 1-4 в мин) «вдохов». Последний тип активности появляется редко и занимает около 5% времени спонтанного ритмогенеза в дыхательном центре.

Частота ритмических сокращений дыхательных мышц плода обычно увеличивается ночью и по утрам. По мере созревания плода периоды спонтанной ритмической активности дыхательного центра достигают примерно 65% времени суток. Незадолго до рож­дения ребенка в его дыхательном центре прекращаются залпы спон­танной электрической активности, которая вновь проявляется в момент первого вдоха новорожденного. Механизм прекращения спонтанной активности дыхательного центра плода незадолго до родоразрешения не выяснен. Спонтанная ритмическая активность дыхательных мышц плода является основным фактором, способству­ющим развитию его грудной клетки, увеличению количества альве­ол и массы легочной ткани.

К моменту рождения центральные механизмы регуляции дыха­ния плода обеспечиваются ретикулярными структурами моста, сен­сорной корой и лимбической системой. Эффекторные (моторные) структуры дыхательного центра и спинальный уровень регуляции дыхательной мускулатуры достигают зрелости уже к 24-28-й неде­ле эмбриогенеза. В этот же период спонтанно функционирует дыха­тельный центр, вызывая сокращения дыхательных мышц.

Хеморецепторы синокаротидных и аортальной зон закладыва­ются у эмбриона человека с 6-й недели внутриутробной жизни и начинают функционировать еще до рождения ребенка. Дыхатель­ный центр плода чувствителен к гуморальным стимулам, что свиде­тельствует о развитии периферических (чувствительны к гипоксии в крови) и центральных хеморецепторов (чувствительны к увеличе­нию концентрации ионов Н⁺ во внеклеточной жидкости мозга). Например, частота спонтанных ритмических залпов в дыхательном центре плода увеличивается в ответ на гиперкапнию (увеличение содержания СО₂,), ацидоз (уменьшение рН плазмы крови) и гипоксемию (дефицит О₂) в крови матери, что является обычной реакци­ей дыхательной системы плода на эти стимулы. Рефлекторная регу­ляция дыхания у плода не развита.

На наш взгляд, следует обратить внимание на факторы риска, влияющие на развитие дыхательной системы плода.

Факторы риска влияют на функцию системы внешнего дыхания в любом периоде онтогенеза человека. Для нормального развития плода гипоксия является одним из наиболее значимых факторов риска нарушения как внутриутробного развития органов и систем (особенно ЦНС), так и последующего развития новорожденного. Патология беременности во многих случаях ведет к кислородной недостаточности у плода. Как правило, у него отмечается сочета­ние различных типов гипоксии (гипоксической - низкое парциальное давление О₂ во вдыхаемом воздухе, циркуляторной - снижение кровотока через ткани, гемической - анемия, например в результате резус-конф­ликта). Однако все они в конечном счете приводят к тканевой ги­поксии. Чаще всего возникает хроническая гипоксия в результате плацентарной недостаточности и связанного с ней нарушения газообмена между организмами матери и плода. Острая гипоксия плода встречается в практике редко и возникает внезапно, например

при обвитии пуповины или преждевременной отслойке плаценты.

Возраст беременной женщины - 40 лет и старше - также может быть фактором риска нарушения кислородного снабжения плода Доказано, что у плода пожилых первородящих снижено содержание 0₂ в крови. Причиной этого могут быть склеротические изменения сосудов плаценты, чрезмерное сдавление головки плода во время родов ригидными тканями родового канала. В последнем случае в результате сдавления головного мозга плода у него нередко возникает выраженная брадикардия и явления циркуляторной гипоксии.

Факторами риска нарушения кислородного снабжения тканей плода являются осложнения родового акта (длительный безводный период, затяжное течение родов и др.). В этих случаях происходит повышение показателя венозно-артериальной разницы (до 20,0- 21,5%). Недостаток кислорода в крови плода компенсируется увеличением его потребления в тканях, что препятствует развитию тканевой гипоксии. Однако при длительном кислородном голодании плода потребление О₂ в его тканях снижается и возникают все признаки тканевой гипоксии (резко уменьшена венозно-артериальная разница по 0₂ - около 13% насыщения кислородом). В раннем постнатальном периоде гипоксия плода может стать причиной респираторных расстройств (последствие отечного синдрома легких под действием гипоксии), нарушения функции ЦНС.

Важное значение в развитии легочной патологии у плода и новорожденного придается недоношенности, баротравме, токсичности кислорода. Все эти факторы способны привести к так называемому окислительному стрессу. Этот вид стресса возникает, если у плода имеется дисбаланс между концентрацией реактивных форм кислорода (свободные радикалы кислорода), с одной стороны, и внутри- и внеклеточными антиоксидантными системами, с другой стороны. Окислительный стресс может быть вызван следующими обстоятельствами: 1) высоким содержанием кислорода во внутренней среде организма вследствие дефицита сурфактанта и незрелости тканей легкого; 2) низкой эффективностью антиоксидантной защиты недоношенных детей; 3) недостаточной продукцией антиоксиэнзимов.

У недоношенных детей может отмечаться дыхательная активноть, при которой на фоне ровного дыхания ребенок совершает глубокие вдохи. В литературе описаны следующие паттерны (типы) внешнего дыхания у недоношенных детей: 1) глубокие вдохи с отсутствием последующей кратковременной остановки дыхания (апнэйстическая пауза); 2) глубокие вдохи с последующей кратковременной ос­тановкой дыхания (более 2 с); 3) глубокие вдохи с последующей ос­тановкой дыхания (более 2 с), прерываемой 1-3 нормальными ин­спирациями. Подобные проявления паттерна внешнего дыхания возникают особенно часто в быструю фазу сна. При этом, чем боль­ше срок беременности, тем чаще у недоношенных детей отмечается паттерн дыхания с глубокими инспирациями и с последующей ос­тановкой дыхания. Это свидетельствует о незрелости центральных (бульбарных) механизмов регуляции дыхания.

В конце внутриутробного развития плода, а также в первые дни после рождения ребенка дыхательный ритм генерируется спонтан­но благодаря пейсмекерным свойствам дыхательных нейронов. Дан­ное обстоятельство требует особого контроля за состоянием дыха­ния у недоношенных детей. К 4-5-му дню после рождения этот ме­ханизм утрачивает свое ведущее значение, т. к. в дыхательном ритмогенезе возрастает роль синаптических связей дыхательного центра с различными отделами ЦНС и, прежде всего, с ретикуляр­ной формацией ствола мозга.

Обратите внимание на то, что во время беременности табакокурение вызывает нарушение плацентарного кровообращения и приводит к образованию карбоксигемоглобина. Грозным последствием указан­ных нарушений может быть гипоксия плода. Как было сказано выше, газообмен между организмами матери и плода зависит от функции плаценты. Факторы, влияющие на проницаемость плацентарного барьера, уменьшают содержание О₂, в крови плода, вызывая гипоксемию. Гипоксемия сопровождается снижением рН крови и мета­болическим ацидозом. Последний, как правило, возникает при вы­раженной гипоксии беременной. Самым тяжелым фактором риска для плода является асфиксия (сочетание гипоксии, гиперкапнии, метаболического и дыхательного ацидозов).