Роль и место ГАМК в организме.

 

Содержание ГАМК в тканях мозга млекопитающих различных видов приблизительно одинаково, (несмотря на тенеденцию снижения уровня ГАМК по мере увеличения массы тела) и составляет: 24-40 мг% - мыши; 13-34 мг% - крысы; 11-33 мг% - м.свинки; 23 мг% - кролики; 23-38 мг% - кошки; 25-39 мг% - собаки; 15-51 мг% - быки; 16,3 мг% - обезьяны.

У позвоночных ГАМК находится преимущественно в центральной нервной системе; концентрация аминокислоты в разных областях мозга колеблется в пределах от 2 до 10 мкМ/г, что существенно выше содержания моноаминов и ацетилхолина.

Региональное распределение ГАМК в тканях ЦНС млекопитающих иллюстрируется следующими примерами:

 

Черная субстанция	9,7-10,1 мкМ/г
Гипоталамус	6,0-6,2 мкМ/г
Зрительный бугор	2,1-4,5 мкМ/г
Хвостатое ядро	1,9-3,8 мкМ/г
Полосатое тело	2,7-3,6 мкМ/г
Средний мозг	2,0-3,6 мкМ/г
Кора мозжечка (клетки Пуркинье)	0,8-3,6 мкМ/г
Лобные доли коры	1, 9-2,9 мкМ/г
Затылочные доли коры	2,3-2,7 мкМ/г
Теменные доли коры	1,4-2,7 мкМ/г
Новая кора	2,0-2,1 мкМ/г
Височные доли коры	1,4-2,1 мкМ/г
Спинномозговая жидкость	0,002-0,01 мкМ/г
Плазма крови	0,002-0,004 мкМ/г

 

 

Наиболее высокие концентрации ГАМК фиксируются в сером веществе экстрапирамидной системы, ретикулярной формации, двигательных зонах коры головного мозга, гипоталамусе и червячке мозжечка Распределение ГАМК в различных отделах мозга связано с её ролью в функционировании ЦНС и обусловлено особенностями эволюционного развития организма. Что касается возрастных особенностей, то по мере взросления отмечается повышение концентрации ГАМК (в незрелой нервной ткани ГАМК практически отсутствует). Это связано с возрастными изменениями активности ферментов, регулирующих уровень ГАМК в нервной ткани.

Относительное постоянство уровня ГАМК в тканях мозга обусловлено высокой пластичностью обменных процессов ЦНС. Изменение абсолютного содержания ГАМК в тканях мозга как в сторону снижения, так и в сторону повышения, само по себе, не является показателем функционального состояния нервной системы.

Выделяют две основные функции ГАМК: метаболическую и медиаторную, в связи с чем различают два компартмента (в понятие «компартмент» в данном случае вкладывается не морфологический, а биохимический принцип) аминокислоты; основная доля ГАМК (до 80%) локализована в цитозоле клеток, меньшая часть находится в связанном состоянии в синаптосомах. Не менее 30% синаптических контактов мозга имеют ГАМК-ергическую природу.

ГАМК-ергические нейроны обнаружены практически во всех областях головного мозга (рис.2.1.).

Рис.2.1. Распределение нейронов, содержащих различные медиаторы в головном мозге млекопитающего.

БШ – бледный шар; ВД – верхнее двухолмие; ИПЯ – интерпедункулярные ядра; ВПП – вентральное поле покрышки; ГИ – грушевидная извилина; ГК – гиппокамп; ГП – голубое пятно; ГТ – гипоталамус; ДЯ – дугообразное ядро; ЛПП – латеральное поле покрышки; М – миндалина; ОБ – обонятельный бугорок; ОЛ – обонятельная луковица; П – перегородка; NA – nucleus accumbens; СНСМ – серотонинергические нейроны спинного мозга; СТР – стриатум; Т – таламус; У – уздечка; ЧС – черная субстанция; ЯМ – ядро мозжечка.

 

 

Высокая плотность ГАМК-ергических синапсов выявлена в коре головного мозга, клиновидном ядре, ядре Дейтерса, ядрах передних рогов спинного мозга, в обонятельных бугорках, коре мозжечка, гиппокампе, продолговатом мозге (нейронах ретикулярной формации), латеральных коленчатых телах, гипоталамусе. В ряде областей коры больших полушарий каждый пятый нейрон высвобождает ГАМК в качестве медиатора.

Значимость ГАМК в функционировании нервной системы млекопитающих чрезвычайно велика. Как продукт метаболизма ГАМК оказывает влияние на транспорт и утилизацию глюкозы (и других источников энергии), тканевое дыхание и фосфорилирование; участвует в регуляции осмотических процессов, обладает антигипоксическим действием, принимает участие в обмене белков мозга. Является метаболическим предшественником ряда веществ, обладающих как возбуждающим (глутамат; 2,4-диаминомасляная кислота), так и тормозным (гомопантотеновая и g-амино-b-оксимасляная кислота, гомокарнозин и пр.) действием. С медиаторной функцией ГАМК связывают ее участие в регуляции моторной активности, циркадных ритмов, поддержании судорожного порога, формировании пищевого, полового поведения, эмоционального состояния, осуществлении высших интегративных функций головного мозга, взаимодействие с другими нейромедиаторными системами.

Установлено, что в межнейронных взаимодействиях ГАМК может участвовать как в пресинаптическом, так и в постсинаптическом торможении.

Первый случай реализуется при формировании активности нейрона, пресинаптическая мембрана которого бифункциональна. С одной стороны она способна к экзоцитозу возбуждающего медиатора, с другой - способна рецептировать ГАМК, поскольку в нее вмонтирован ГАМК-рецептирующий мембранный блок (gР). При возбуждении такого нейрона в нем инициируется, а затем и распространяется биохемоэлектрический импульс. Если же при этом на пресинаптической мембране рецептировалаcь ГАМК, то имеет место гиперполяризация пресинаптической мембраны, что прерывает распространение волны деполяризации; биохемоэлектрический импульс не достигает окончания нейрона и экзоцитоз медиатора возбуждения (например, АХ) не провоцируется; дальнейшая передача сигнала невозможна.

Второй случай реализуется при формировании активности нейрона, рецептирующая мембрана которого бифункциональна и который зависим одновременно от двух нейронов, один из которых способен к экзоцитозу возбуждающего медиатора (например АХ), а другой - ГАМК. Если передача осуществляется только посредством АХ, то в зависимом нейроне инициируется и распространяется биохемоэлектрический импульс, передаваемый далее. Если же зависимый нейрон рецептировал только ГАМК, то имеет место гиперполяризация постсинаптической мембраны и в нейроне не может возникнуть биохемоэлектрический импульс; формирование сигнала блокируется:

Естественно, что в обоих вариантах, когда на постсинаптической мембране в том или ином порядке реализуются как деполяризация, так и гиперполяризация (см. 1.2), то итоговый эффект будет один: «гашение» импульса, то есть торможение нервной передачи:

Очевидно, что своевременность торможения синаптической передачи посредством ГАМК имеет существенное значение в распространении нервного сигнала. Запрограммированное эволюцией функционирование ГАМК обеспечивает осуществление тормозных эффектов, препятствующих безмерному распространению возбуждающих импульсов, что и составляет смысл биорегуляторных процессов, реализующихся в тканях ЦНС.

ГАМК создает физиологически адекватный фон для нейрохимической организации регуляторных процессов как центральной, так и периферической нервной системы. Функционирование гомеостатических механизмов на организменном уровне тесно связано с поддержанием постоянства концентрации ГАМК в тканях мозга, которое обуславливает сбалансированность процессов возбуждения и торможения в нервных клетках.

Снижение активности ГАМК-ергических механизмов сопровождается развитием дисстресса, инсомнии, тревожно-фобических и агрессивных реакций, судорожных состояний; приводит к нарушению ряда когнитивных функций. Повышение активности ГАМК-эргическрой системы провоцирует развитие депрессии, шизофрении, паркинсонизма. Экспериментальные и клинические исследования последних лет позволяют полагать, что формирование (и развитие) той или иной патологии обусловлено как нарушениями центральных ГАМК-ергических механизмов, так и нарушениями ГАМК-ергической нейротрансмиссии периферической нервной системы. Более того, ГАМК выступает не только как нейротрансмиттер, но и как паракринный эффектор, регулирующий различные физиологические механизмы на периферии.

Несомненно, что метаболизм ГАМК имеет первостепенное значение для жизнедеятельности. Нарушения метаболизма ГАМК опасны для организма в связи с возможными извращениями процессов регуляции в тканях головного мозга и последующим искажением нормальных физиологических реакций организма.

 

Этапы метаболизма ГАМК.

Малоспецифичный для тканей мозга биосинтез ГАМК иногда реализуется в клетках отдельных тканей в связи с функционированием ряда аминотрансфераз, контролирующих переаминирование при катаболизме различных a-аминокислот и a-кетокислот, например:

В частности, к числу таких малоспецифичных процессов относится и переаминирование с участием глутаминовой (ГЛУ) и кетоглутаровой кислот, а также различных полифункциональных альдегидов, в том числе гамма-оксомасляной кислоты (янтарного полуальдегида). И именно в этом последнем случае имеет место равновесное образование ГАМК:

Такое равновесное образование ГАМК, реализующееся под контролем малоспецифичной ГАМК-трансаминазы, получило название «ГАМК-шунт» (см.2.3). Естественно, что равновесие «ГАМК-шунта» будет сдвинуто в ту или иную сторону в зависимости от избытка какого-либо из реагентов этой системы. Однако, оказалось, что ни один из четырех реагентов системы "ГАМК-шунт" (в том числе ГЛУ и ГАМК) не способен преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), в связи с чем их экзогенное вмешательство в нейрональный метаболизм ГАМК (при отсутствии патологии) оказывается практически невозможным.

Однако в условиях церебральной патологии реагенты. «ГАМК-шунта» могут преодолевать ГБЭ; в частности, ГАМК способна проникать в верхние отделы промежуточного мозга. В связи с этим, при некоторых сосудистых заболеваниях головного мозга (сопровождающихся нарушением внимания, памяти, речи), при систематических головокружениях и головных болях, а также после инсульта и некоторых травм мозга рекомендовано экзогенное введение ГАМК. Начиная с 70-х годов, ГАМК стала использоваться в терапевтических и профилактических целях; коммерческие названия разных фармакопейных форм ГАМК: гаммалон, ганеврин, аминалон.