Метаболизм гамк как медиатора цнс может быть представлен в виде ряда этапов, условно объединяемых в пресинаптические и в постсинаптические процессы.

Пресинаптические процессы включает следующие этапы:

- биосинтез ГАМК, реализующийся в нейроноплазме;

- депонирование в везикулы (синаптические пузырьки);

- экзоцитоз ГАМК (g) сквозь пресинаптическую мембрану;

- обратный нейрональный и глиальный захват (реаптейк) ГАМК.

Постсинаптические процессы включают следующие этапы:

- рецепция медиатора ГАМК-рецепторным элементом (gР), являющимся внешним структурным элементом мембраны ГАМК-зависимого нейрона; в результате рецепции модулируется структурная перестройка мембраны, сопровождающаяся изменением режима функционирования трансмембранного хлор-ионофора (ХИФ) и изменением природы ферментов, «вмонтированных» в нейроплазматический (внутриклеточный) слой мембраны;

- дерецепция ГАМК, в связи с чем модулируется структурная перестройка мембраны в обратном направлении;

- катаболизм ГАМК, реализующийся в синаптической щели по схеме равновесного процесса «ГАМК-шунт»:

-

 

В целом, «оборот» ГАМК, начиная с биосинтеза и кончая катаболизмом, реализуется беспрерывно и достаточно интенсивно. Так, скорость «оборота» ГАМК в тканях ЦНС с максимальным содержанием этого медиатора (раздел 2.1) составляет 385-562 нМ/час.мг белка, что намного превышает скорость «оборота» каждого из медиаторов возбуждения. Этот факт дополнительно подчеркивает особую роль ГАМК в системе нервной регуляция.

Все этапы метаболизма ГАМК строго синхронизированы, а поскольку все они реализуются в тканях головного мозга, защищенного мощным гематоэнцефалическкй барьером (ГЭБ), то ГАМК-контролируемая нервная регуляция оказывается относительно мало уязвимой в отношении экзогенных веществ, поступающих в организм при его функционировании в обычных условиях.

 

Биосинтез и катаболизм ГАМК

 

В нервной ткани ГАМК образуется путем декарбоксилирования глютамата под влиянием энзима (КФ, 4.1.1.15), чаще называемого L-глутамат- 1-декарбоксилазой (ГДК;GAD) или декарбоксилазой глутаминовой кислоты (ДГК).

ГДК является протеидом гексамерного типа с молекулярной массой около 90000 и оптимумом рН=7,0. Кофермент ГДК строго доказан - им является пиридоксаль-5-фосфат (ПЛФ), который поступает в ЦНС с кровотоком, а в организм вообще - в качестве основного компонента витамина В₆:

Кофермент обратимо связан с апоферментом (полипептидным фрагментом) за счет конденсации альдегидной группы ПЛФ с w-аминогруппой лизинового фрагмента полипептида (ЛИЗ). Одновременно с этим имеет место и дополнительное связывание кофермента и апофермента за счет электростатического взаимодействия фосфатной группировки ПЛФ с аргининовыми фрагментами полипептида (АРГ), а также (предположительно) фенольного гидроксила ПЛФ с атомом тяжелого металла (главным образом Fе⁺⁺⁺), ковалентно связанного с меркаптогруппами цистеиновых фрагментов полипептида (ЦИС).

 

ГДК характеризуется исключительной субстратной специфичностью: фермент in vivo контролирует декарбоксилирование только L-ГЛУ и репрессируется только самим метаболитом, то есть ГАМК.

Репрессорная способность ГАМК, проявляется посредством использования «стандартного» механизма гормональной регуляции. То есть, если ГДК рассматривать как внутренний структурный элемент какого-то определенного участка мембраны синаптосомы; внешним элементом этого же участка мембраны является синапторецептор ГАМК (gР_С).

При избытке ГАМК в нейрональной среде имеет место ее равновесная рецепция на ГАМК-зависимых синапторецепторах, сопровождающаяся структурной перестройкой этого участка мембраны. В результате такой перестройки из разобщенных элементов мембраны формируется единый структурный блок ГАМК-[синапторецептор ГАМК].

Глутаминовая кислота является основным источником синтеза ГАМК в тканях мозга; синтез ГАМК из путресцина, спермидина и пирролидона имеет второстепенное значение. Её концентрация в мозговой ткани достигает 10 мкМ/г ткани. Предполагается, что около 8-10% глутамата может превращатьтся по альтернативному (по отношению к его участию в цикле трикарбоновых кислот) пути с образованием ГАМК. Данные, характеризующие локализацию ГДК (обнаружена только в нейронах, высвобождающих ГАМК), свидетельствуют о том, что основная функция ГАМК-шунта не связана с метаболизмом глюкозы.

Источником веществ-предшественников глютамата является цикл Кребса (рис.2.2).

Рис.2.2. Образование и окисление глутамата в головном мозге.

1 – глутаматдегидрогеназа, 2 – аспартатаминотрансфераза, 3 – аланинаминотрансфераза, 4 - тирозинаминотрансфераза, 5 – трансаминаза ГАМК.

 

 

ГДК является ключевым ферментом, лимитирующий скорость синтенза ГАМК. Существуют две основные изоформы глутаматдекарбоксилазы: GAD₆₇ и GAD₆₅. GAD₆₇ распределена во всей цитоплазме нейронов, a GAD₆₅ в основном локализована в пресинаптических терминалях ГАМК-ергических интернейронов. Экспрессия последнего фермента существенно меняется в зависимости от уровня активности нейрона, что указывает на его особую значимость в регуляции ГАМК-ергической передачи. GAD₆₇ имеет высокое сродство к пиридоксальфосфату, и поэтому может быть активированной постоянно. GAD₆₅ имеет низкое сродство к пиридоксальфосфату и её активность регулируется доступностью кофактора. Характерно, что мутантные мыши, (у которых отсутствует GAD₆₅) при нормальном уровне ГАМК, более чувствительны к судорогам.

Катаболизм ГАМК осуществляется митохондриальным энзимом К.Ф,2.6.1.19, иначе называемым ГАМК-трансаминазой (ГАМК-Т), превращающим аминокислоту в сукцинатсемиальдегид (ССАД), который в свою очередь, окисляется дегидрогеназой сукцинатсемиальдегида до янтарной кислоты с последующей утилизацией в цикле Кребса (рис.2.3.).

 

Рис.2.3. Схема обмена ГАМК в ЦНС

ЦТК - цикл трикарбоновых кислот; ГК - глутаминовая кислота; ДГК - декарбоксилаза глутаминовой кислоты; ГАМК-Т - ГАМК-трансаминаза; ССАД – сукцинатсемиальдегид

 

Синтез и депонирование ГАМК происходят, по-видимому, в разных компартментах клетки. Шунт ГАМК представляет собой мостик между двумя этими компартментами, в одном из которых (в нервных окончаниях) ГАМК синтезируется, а после выделения деградирует в компартментах глиальных клеток.