Виды ГАМК-ергического торможения.

Рассмотренные структурно-функциональные особенности различных подтипов рецепторов ГАМК свидетельствуют о сложном и до конца не выясненном характере организации регулирующих механизмов тормозных процессов в нервной системе.

Тормозное действие ГАМК имеет тот же ионный механизм, что и тормозной постсинаптический потенциал: временное увеличение проводимости мембраны для ионов хлора является основным механизмом постсинаптического торможения; при этом мембранный потенциал приближается к потенциалу покоя или даже смещается по направлению к подпороговой области. Чем больше ионов хлора переходит внутрь, вызывая гиперполяризацию мембраны, тем сильнее проявляется постсинаптическое торможение с удалением потенциала от порога возбуждения (см. 1.1).

ГАМК действует не только на постсинаптическую мембрану, увеличивая ее проводимость, но и на возбудимое пресинаптическое нервное окончание, уменьшая секрецию возбуждающих медиаторов. То есть речь идёт о двух типах торможения: пост - и пресинаптическом. Формы ГАМК-ергического торможения отличаются друг от друга рядом достаточно специфических признаков.

Во-первых, принципиальным моментом является то, какая клетка (возбуждающая или тормозная) подвер­гается торможению. Если, к примеру, тормозятся ГАМК-ергические интернейроны, то конечным результатом является повышение возбудимости нейронной сети, включающей в себя эти единицы; если же торможению подвергается возбуждающая пирамидная клетка, то это приводит к снижению возбудимости соответствующей группы нейронов.

Во-вторых, определяющее значение имеет участок постсинаптической клетки, на котором находятся ГАМК-ергические синапсы. Основываясь на морфологических и функциональных особенностях ГАМК-ергических нейронов, выделяют два основных класса таких единиц: ГАМК-ергические интернейроны, аксоны которых оканчиваются на дендритах клеток-целей (наличие иннервации такого типа позволяет интернейронам контро­лировать входы «принципиальной» клетки, влияя на распространение кальциевых токов от дендрита к соме), и ГАМК-ергические интернейроны, аксоны которых селективно проецируются на сому постси­наптической клетки, воздействуя таким образом на выход «принципиальной» клетки.

В-третьих, ГАМК-ергические интернейроны различаются по типу кальциевого тока, который участвует в высвобождении ГАМК из терминалей. Так например, интернейроны в гиппокампальном str. radiatum обладают кальциевыми каналами N-типа, тогда как интернейроны str. lucidum и str. orience - каналами Р-типа.

Следует учитывать, что помимо «тради­ционной» квантовой синаптической передачи существует тоническая форма ГАМК-ергического торможения. Небольшой, но статистически значимый тонический ток ГАМК-ергической природы был обнаружен в клетках мозжечка, коры, таламуса, в культуре гиппокампальных нейронов.

Высвобождаемая в синаптическую полость ГАМК активирует ионотропные рецепторы, локализованные на постсинаптической мембране в районе активной зоны. Кроме того, ГАМК, как уже отмечалось, может покидать синаптическую щель («переливаться») и активировать внесинаптические ионотропные рецепторы, а также пре- и постсинаптические ГАМК_B-рецепторы. Процесс диффузии ГАМК во внесинаптическом пространстве ограничен наличием транспортеров ГАМК (GAT_I и GAT₃) в мембране пре- и постсинаптических нейронов и глиальных клеток.

Считается, что быстрые тормозные постсинаптические токи (ТПСТ) опосредованны ионотропными рецепторами ГАМК, расположенными непосредственно в пределах активной зоны; медленное тоническое ГАМК-опосредованное торможение обеспечивается внесинаптическими ионотропными рецепторами ГАМК.

Фазное торможение нейронов опре­деляется дискретным выбросом в синаптичекую щель такого количества ГАМК, которое создаёт высокие концентрации нейромедиатора и эффективно воздействует на постсинаптические ГАМК-рецепторы.

Тоническое торможе­ние связано с постоянной слабой активацией ГАМК-рецепторов.

Роль тонического ГАМК-опосредованного тока состоит в поддержании определенного значения потенциала на мембране и соответствующей модуляции возбудимости клетки. Другой функцией тонического торможения, вероятно, является шунтирование фазных пре- и постсинаптических трансмембранных токов при развитии потенциалов действия. Шунтирование быстрых токов происходит из-за того, что тоническая прово­димость, связанная с наличием открытых каналов ГАМК-рецепторов, снижает сопротивление мембраны. Повышение электрической прово­димости (уменьшение сопротивления) мембраны приводит к падению амплитуды потенциала действия, поступающего в пресинаптический участок аксона, уменьшая тем самым вход Са²⁺ и снижая вероятность выброса медиатора.

Механизмы тонического ГАМК-ергического торможения изучены недостаточно полно.

Согласно одной из гипотез, постоянная составляющая ГАМК-ергического тока представляет собой суммацию спонтанных ТПСТ, возникающих в ответ на спонтанный, не индуцированный пресинаптическим импульсом, выброс ГАМК. Согласно другой, - тонический ГАМК-ергический ток возникает за счет диффузии ГАМК во внесинаптическое пространство (в результате «перелива») и последующей активации внесинаптических рецепторов этого трансмиттера, свойства которых отличны от свойств синаптических рецепторов. Функция внесинаптических ГАМК-рецепторов, по всей видимости, заключается в детекти­ровании внеклеточной концентрации ГАМК и поддержании соответствующего уровня тоничес­кого торможения (рис.2.6.).

Помимо молекул ГАМК, покидающих синаптическую щель, определенную роль в повышении внеклеточной концентрации ГАМК (следовательно, и в тоническом ГАМК-опосредованном торможении) может играть функционирование ГАМК-транспортеров в обратном направлении, высвобождение ГАМК астроцитами и снижение активности ГАМК-транаминазы.

Существует точка зрения, что происхождение ГАМК-ергического тонического тока связано со спонтанным (без участия нейротрансмиттера) открытием каналов ГАМК-рецепторов. Если этот (без предварительного высвобождения агониста и воздействия на рецептор) процесс действительно может происходить, то конкурентные антагонисты ГАМК (например, SR95531) не должны оказывать влияния на тонический ток, а неконкурентные блокаторы ГАМК-рецепторов (такие, как пикротоксин) будут подавлять тонический ток. Кроме того, в рамках рассматриваемой гипотезы повышение внеклеточной концентрации ГАМК не должно усиливать тонического торможения.

Не исключена возможность существования двух компонентов тонического тока: зависящего от внеклеточной концентрации ГАМК и не зависящего, (опосредованного спонтанным откры­ванием ГАМК-ергических каналов).

Вышеописанные типы торможения определен­ным образом задействованы в процессах эпилептогенеза. Так при моделировании эпилепсии на животных фиксируется гибель только определённых видов интернейронов; отмечается снижение интенсивности дендритного, но не соматического торможения. Аппликация каината повышает эффективность ГАМК-ергического торможения в интернейронах, но снижает интенсивность такого влияния на пирамидные клетки.