Физиологически активные вещества, нарушающие синтез и депонирование ГАМК.

Основными причинами нарушения ритма биосинтеза ГАМК являются: а) угнетение активности биокатализатора этого процесса –ГДК; б) отсутствие его в необходимых количествах.

Что касается первой из этих причин, то выше (см.2.3.) уже отмечалось, что ГДК функционирует в цитозоле синаптосом нейронов и ее активность регулируется ГАМК (являющейся единственным эндогенным регулятором активности ГДК). Однако подобное репрессорное влияние на ГДК могут оказывать и некоторые экзогенные препараты, например, пеницилламины и аминокислоты типа левовращающего аллилглицина:

 

 

При введении подобных препаратов в организм имеет место ингибирование ГДК, с последующим истощением запаса ГАМК, блокадой тормозных процессов и развитием судорожной реакции. Например, для аллилглицина летальная доза составляет DL₅₀=172,5 мг/кг (белые мыши, внутрибрюшинно); скрытый период (τ_о) более часа.

Другая группа причин нарушения ритма биосинтеза ГАМК связана с изменением количества биокатализатора этого процесса - ГДК. Поскольку ГДК образуется в равновесной реакции апофермента с избытком кофермента (см.2.3), то первостепенное значение приобретает уровень каждого из этих «реагентов» в нейроналыюй среде. В частности, установлено, что снижение ритма биосинтеза ГАМК вызывается эндогенными и экзогенными препаратами, которые могут выступать в качестве конкурентов ПЛФ при связывании с апоферментом. Подобными антиметаболитами ПЛФ являются различные 4-аминосодержащие пиримидины, получившие название «токсопиримидинов»

Из исследованных токсопиримидинов наибольшей конвульсивной активностью характеризуются -метил-5-оксиметил-4-аминопиримидин: DL₅₀-250 мг/кг(белые мыши, подкожно); скрытый период (τ_о) более часа:

 

 

 

 

В большей степени изучены вопросы, связанные с истощением запаса кофермента (ПЛФ). что может иметь место либо при связывании свободного ПЛФ или его предшественника пиридоксаля (ПЛ), либо при ингибировании фермента, контролирующего превращение ПЛ в ПЛФ, — пиридоксалькиназы (ПЛК).

К числу подобных ингибиторов ГДК относятся все вещества, характеризующиеся избирательной способностью к блокаде альдегидной группы (ПЛФ или ПЛ), которая имеет определяющее значение в связывании с апоферментами при образовании ГДК или ПЛК. Ингибирующая активность такого рода присуща, главным образом, экзогенным соединениям: производным гидроксиламина и многим гидразидам, N-замещенным семикарбазидам, семикарбазонам и их тиоаналогам. Структура некоторых из них представлена на рисунке 3.2.

Самым эффективным из подобных ингибиторов является тиокарбогидразид: DL₅₀ = 4 мг/кг (белые мыши; внутрибрюшинно); скрытый

период (τ_о) более 1 часа.

 

Рис. 3.2. Структура некоторых веществ - антагонистов пиридоксальфосфата

Воснове токсического действия рассматриваемых антагонистов ПЛФ
лежит способность взаимодействовать с альдегидными группами пиридоксаля с
образованием пиридоксальгидразонов (рис.3.3.) которые являются
ингибиторами энзима пиридоксалькиназы как in vitro, так и in vivo. Это, в свою
очередь. приводит к нарушению синтеза в цитоплазме нейронов
пиридоксальфосфата - коэнзима ряда ферментов (~ 20 энзимов), в том числе
МАО. ДГК и ГАМК-Т.

 

Рис.3.3. Принципиальная схема реакции гидразина (и его производных) с пиридоксалем.

Гидразин и его производные способны ингибировать не только синтез, но и катаболизм ГАМК, однако их действие на синтетический процесс выражено сильнее, потому содержание ГАМК в ткани мозга снижается.

Обычно судороги развиваются при снижении активности ДГК на 40 и более процентов. Тем не менее, в условиях эксперимента не удается проследить четкую зависимость между выраженностью проявлений интоксикации и степенью снижения уровня ГАМК в мозге. Отчасти это связано с тем, что подавление синтеза нейромедиатора в пресинаптических структурах маскируется его накоплением в глиальных клетках вследствие угнетения инактивации ГАМК-Т. Через 5-6 часов после начала интоксикации количество катехол- и индоламинов (вследствие необратимого ингибирования МАО) в ЦНС существенно увеличивается, что является дополнительной причиной возникновения психоневрологической симптоматики как при легких интоксикациях (состояние возбуждения, бессонница), так и в реабилитационный период после выхода из коматозного состояния (зрительные, слуховые галлюцинации, бред и т.д.).

При введении в дозах, близких к смертельным, наблюдается тошнота, рвота, клонико-тонические судороги, приступы которых чередуются с периодами ремиссии, расстройством сознания. Судорогам предшествует скрытый период, продолжительностью около полутора часов. Фенобарбитал, триметадион. а также пиридоксин подавляют судороги, вызываемые производными гидразина, как у человека, так и у лабораторных животных. Фенитоин практически не эффективен.

Важно отметить, что все случаи снижения ритма биосинтеза ГАМК. приводящие к постепенному истощению запаса этого медиатора, и как следствие. - к последующим извращениям нервной регуляции, характеризуются наличием скрытого периода. Депрессия, возникающая при отравлениях сублетальными дозами рассматриваемых ФАВ, оказывается относительно устойчивой - продолжается десятки часов.

Противоположный феномен - ускорение нормального ритма биосинтеза ГАМК в принципе невозможен, так как производительность биосинтеза в норме строго лимитирована количеством регулирующего этот процесс фермента (ГДК). Однако возрастание уровня ГАМК в нейроне иногда наблюдается вследствие увеличения в тканях ЦНС производительности «ГАМК-шунта», при введении экзогенного глутамина. Однако этот феномен не сопровождается существенным нарушением нервной регуляции по той причине, что при достижении в нейрональной среде определённого уровня ГАМК реализуется его способность к репрессии активности ГДК. К тому же, как только содержание ГАМК в нейрональной среде достигает критического уровня, имеет место депонирование нейромедиатора в синаптические везикулы.

Возможность экзогенного влияния на характер и механизм депонирования ГАМК до конца не изучен (см.2.4). Пока неизвестно ни одного соединения, которое бы in vivo выступало в роли специфичного активатора или ингибитора депонирования ГАМК. Известно лишь, что депонирование ускоряется в присутствии ионов хлора, достигая максимума при концентрации 0.05 М С1^-. Кроме того, опытами in vitro показано, что депонирование ГАМК тормозится резерпином и некоторыми производными фенотиазина и дибензазенина. в частности, аминазином и имипрамином.