Физиологически активные вещества, нарушающие процессы обратного захвата и катаболизма ГАМК.

Рецепция ГАМК реализуется в равновесном процессе: смещение равновесия влево (дерецепция ГАМК) осуществляется посредством синаптических ферментных систем, катаболизирующих ГАМК. Основным таким ферментом является ГАМК-трансаминаза - фермент, ответственный за «ГАМК-шунт» (см.2.3.). При снижении (по тем или иным причинам) активности ГАМК-Т имеет место накопление медиатора, уменьшение скорости дерецепции и пролонгирование эффектов торможения. К настоящему времени известно большое количество экзогенных ингибиторов ГАМК-Т, относящихся к соединениям различных структурных типов.

Так, в связи с общностью коферментных составляющих ГАМК-Т и ГДК контролирующей биосинтез ГАМК, все известные ингибиторы ГДК являются и неспецифичными ингибиторами ГАМК-Т (см.З.1.). Столь же малой специфичностью ингибирования ГАМК-Т обладают цистеин и цистеинамин:

 

Специфичными ингибиторами ГАМК-Т являются L-α-хлорметилглицин и соли β-аминоэтилсерной кислоты:

 

 

В опытах in vivo показано, что обратимое 50%-ное ингибирование ГАМК-Т достигается введением L-α-хлорметилглицин в дозах 200-250 мг/кг (б.мыши, в/в); β-аминоэтилсерной кислоты, - 7,5-15мг/кг (б.мыши, в желудочек мозга). При этом, через 1-2 часа уровень ГАМК в ЦНС возрастает в 4-10 раз.

Более выраженной активностью обладают специфичные необратимые ингибиторы ГАМК-Т. Наиболее активными специфичными необратимыми ингибиторами ГАМК-Т являются: продуцируемый стрептомицетами (Streptomyces toyocaensis) габакулин, аминооксиуксусная кислота, структурные аналоги ГАМК (γ-этинил-ГАМК; γ-винил-ГАМК; γ-ацетилен-ГАМК) и др. Потенциальная депрессантная активность габакулина иллюстрируется эффективными дозами (DE₅₀), полученными в опытах in vivo (б.мыши, внутририжелудочковое введение), которые составляют: 0,05 мг/кг; 0,025 мг/кг и 0.008 мг/кг при купировании судорог, вызванных соответственно электрошоком; пикротоксинином (5 мг/кг, подкожно) и тиосемикарбазидом (30 мг/ кг. внутрибрюшинно). Габакулин плохо преодолевает ГЭБ, что ограничивает его использование в качестве противосудорожного средства (так десятикратное повышение концентрации ГАМК в тканях мозга достигается при внутрибрюшинном введении габакулина в дозе 50 мг/кг, а при введении непосредственно в желудочки мозга, - в дозе 0,05 мг/кг).

γ-винил-ГАМК (фарм.препарат «Вигабатрин»), являясь селективным необратимым блокатором ГАМК-Т, проникая через ГЭБ, вызывает мощный противосудорожный эффект (что обуславливает его широкое применение в клинике как противоэпилептического средства).

Вмешательство в катаболизм ГАМК возможно не только на уровне ГАМК-Т. но и посредством нарушения метаболизма остальных трех компонентов «ГАМК-шунга», в частности, янтарного полуальдегида. Последний являясь субстратом многих биоциклов, способен окисляться в янтарную кислоту (реакция катализируется соответствующей дегидрогеназой: КФ 1.2.1.16).

Ингибиторы дегидрогеназы янтарного полуальдегида, повышая в ЦНС уровень этого метаболита ГАМК (равновесие «ГАМК-шунта» смещено в сторону ГАМК), проявляют депрессантную активность. Наиболее широко используемым депрессантом с подобным механизмом действия является дипропилуксусная кислота (а-пропилвалериановая, вальпроевая):

 

 

Вальпроевая кислота («Конвулекс»). её натриевая («Депакин») и кальциевая («Конвульсофин») соли широко используются как противоэпилептические препараты первого выбора.

Депрессантной активностью обладают и ингибиторы обратного захвата (реаптейка) ГАМК, к которым относятся, в частности, монометил- и галоидзамещённые дериваты нипекотовой кислоты. Эффективным aнтиэпилептическим препаратом нового поколения является, в частности, ингибитор реаптейка ГАМК фарм. препарат. «Тиагабин» («Габитрил»), структурно представляющий собой нипекотовую кислоту, соединённую алифатической цепью с липофильным якорем. Синтез селективных блокаторов электрогенных транспортёров ГАМК (см.2.4.) является перспективным направлением создания противосудорожных препаратов нового поколения.