Патогенетические механизмы и стратегия поиска средств фармакологической коррекции отравлений блокаторами ГАМК-зависимых хлор-ионых каналов.

 

При различных путях поступления в организм блокаторы ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов, индуцируя процессы микросомального окисления и связанные с ними механизмы генерации супероксидных радикалов, транспортируются биополимерами плазмы, депонируются в липидофильных тканях. Проникая через ГЭБ, вызывают деполяризацию нейрональных мембран, активируя процессы гидролиза мембранных фосфолипидов и возбуждения нейронов.

Пусковым биохимическим механизмом является ингибирование хлорионной проводимости ГАМК_А - РКК, влекущее за собой развитие ГАМК-ергической недостаточности экстрапирамидной системы, дисбаланс тормозных и возбуждающих нейромедиаторных процессов в субстанции нигра и гиперактиваци мезолимбических и мезокортикальных дофаминергических путей. Вследствие ослабления каудатных сдерживающих механизмов развиваются психопатологические реакции.

Пусковым физиологическим механизмом является эпилептизация нейрональных структур экстрапирамидных и лимбико-ретикулярных структур мозга, формирование гиперактивной детерминантной структуры (с генератором патологически усиленного возбуждения в стриатум) и индуцирование ею патологической системы.

Дисбаланс тормозных и возбуждающих процессов, нарушение интегративной деятельности мозговых структур вследствие нарушения ГАМК-ергических механизмов тормозного контроля в стрианигропаллидарной системе и формирование генератора патологически усиленного возбуждения в стриатум определяет избирательный физиологический эффект.

Проявлением неспецифических защитных механизмов является токсический стресс, протекающий в условиях нарушения модуляторного влияния ГАМК на сегментарную и рассогласования функционирования эрготропных и трофотропных отделов надсегментарного аппарата вегетативной нервной системы. Лидирующим патогенетическим механизмом является гипоксия.

В результате реализации специфических и неспецифических патогенетических механизмов, в результате подавления активности физиологических систем мозга и соответствующих механизмов гомеостаза происходит стабилизация патологического процесса, то есть формирование устойчивого патологического состояния. Совокупность кардиореспираторных нарушений и проявлений судорожного синдрома, замыкающихся в «порочный круг», формирует типовые патологические процессы (гипоксию, шок, кому), приводящие к гибели.

Перевод на более низкий информационно-энергетический уровень функционирования ЦНС, в ряде случаев, обеспечивает мобилизацию энергетических и пластических резервов нервной системы и определяет сохранение жизни.

Углубление представлений относительно функционирования ГАМК-ергической нейромедиаторной системы, достигнутое в последние годы, позволяет ставить вопрос о возможных путях модуляции ГАМК-ергических синаптических процессов посредством использования не только традиционных эффекторов ГАМК-рецепторно-канального комплекса (барбитураты, бензодиазепины), но и разрабатываемх селективных агонистов ГАМК, воздействующих на определённые подтипы субъединиц ГАМК –БД- рецепторно-канального комплекса (см.2.6.). В последнем случае повышается противосудорожная активность и уменьшается вероятность развития побочных эффектов, связанных с седатацией, миорелаксаций, когнитивными нарушениями тех же бензодиазепинов.

Определённые надежды связывают и с направлением экспериментальной терапии, ориентирующимся на увеличение концентрации ГАМК в синаптической щели посредством блокады её обратного захвата и ингибирования активности ГАМК-трансаминазы.

Что касается полипрагмазии, то здесь необходимо учитывать, что совместное действие средств специфической терапии характеризуется суммацией и взаимопотенцированием как терапевтического, так и побочного эффектов. И, в этой связи, принципиально важным является введение в схему купирования судорожных состояний препаратов, воздействующих на неспецифические звенья патогенеза: уменьшение процессов возбуждения за счёт воздействия на глутаматные рецепторы, блокады вольтаж-зависимых натриевых каналов, торможения Т-кальциевых каналов; модулирование активности системы монооксида азота; усиление процессов антиоксидантной защиты. Совместное использование средств специфической (противоэпилептические препараты и их комбинации) и неспецифической патогенетической терапии (блокаторы кальциевых каналов, антиоксиданты, антигипоксанты, актопротекторы), повышает противосудорожную активность и снижает вероятность развития побочных реакций за счёт уменьшения величины вводимых доз противосудорожных средств.

Помимо направлений экспериментальной терапии, опирающихся на специфические и неспецифические патогентические механизмы отравлений блокаторами ГАМК-зависмых хлор-ионных каналов, на определённые лечебно-профилактические эффекты можно рассчитывать при модуяции типовых (для подобных соединений) токсикокинетических процессов посредством использование индукторов конститутивных форм цитохрома Р-450 (дексаметазон), а также веществ, модулирующих сорбционную ёмкость крови (перфтордекалин).

Несомненно, что дальнейший прогресс в исследовании структурно-функциональных особенностей ГАМК-ергической нейромедиаторной системы, характера её взаимодействия с другими нейромедиаторами и нейромодуляторами, а также углубление представлений о специфических и неспецифических механизмах развития и формирования судорожных состояний будет способствовать созданию эффективных фармакологических средств и схем медикаментозного лечения судорожных состояний.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рассмотренные, исходя из морфо-функциональных особенностей ГАМК-ергической системы, этапы метаболизма ГАМК, включающие пре- и постсинаптические события, позволяют классифицировать ФАВ (в зависимости от того, стимулируют ли они развитие эффектов ГАМК или препятствуют этому) на агонисты и антагонисты ГАМК.

Обобщенное представление об этапах ГАМК-ергической передачи и возможности её модификации посредством различных ФАВ, может быть отражено условной схемой ГАМК-ергического синапса (блок-схема), на которой зафиксированы «ключевые позиции» нейротрансмиссии.

Блок-схема. ГАМК-ергический синапс и антиметаболиты ГАМК

 

Каждая из приведенных позиций (№№ 1-5) может быть объектом атаки («биомишенью») экзогенных эффекторов, приводящей к извращению метаболизма ГАМК. При этом, определяющая роль ГАМК как медиатора, проявляется на этапах, связанных с модификациями ГАМК-зависимой мембраны. Экзогенные соединения, способные модулировать функционирование тормозных ГАМК-ергических процессов классифицируют на конкурентные с ГАМК или неконкурентные, то есть эффектирующие непосредственно ГАМК-рецептирующий топологический элемент мембраны, либо определённый сайт аллостерического модулирования.

К числу антагонистов ГАМК (конвульсантов) относятся:

- конкурентные с ГАМК эффекторы γР (ГАМК-литики), типа пирацетама или бикукулина;

- неконкурентные с ГАМК эффекторы участка связывания БЗД, типа 5-алкилбензо-1 4-диазепинов;

- неконкурентные с ГАМК эффекторы пуриновых рецепторов типа метилксантинов.

Кроме того, неконкурентный антагонизм некоторых экзогенных соединений с ГАМК может проявляться при блокировании завершающего топологического элемента мембраны - хлор-ионофора (ХИФ), обычно альтернативно функционирующего в режиме либо хлор-ионного канала (ХИК), либо хлор-ионного насоса (ХИН):

 

 

Наибольшей уязвимостью характеризуются биодоступные и специфичные внеклеточные биомишени, а именно: терминали клеток пресинаптической мембрана (позиция №3 Блок-схемы) и постсинаптическая мембрана (позиция №4).

Эти позиции ГАМК-ергической передачи являются биомишенями наиболее эффективных экзогенных антиметаболитов ГАМК как природного, так и синтетического происхождения. К числу таких антиметаболитов ГАМК относятся:

-блокатор экзоцитоза ГАМК – тетаноспазмин, который занимает второе по токсичности (после блокатора экзоцитоза ацетилхолина - ботулотоксина) место среди всех известных ядов и токсинов;

- конкурентные с ГАМК эффекторы ГАМК-рецепторов: ГАМК-миметики

типа мусиимола и ГАМК-литики типа бикукулина;

- неконкурентные с ГАМК эффекторы ГАМК-зависимой мембраны типа

бенз-1.4-диазепинов. барбитуратов, метилксантинов;

- блокаторы хлор-ионофоров типа природного яда пикротоксинина и синтетических соединений «клеточной структуры».

Распространение рассмотренных выше поэтапных подходов к метаболизму ГАМК с оценкой уязвимости соответствующих биомишеней открывает новые пути для изыскания неизвестных эндогенных и экзогенных эффекторов ГАМК, среди которых могут быть выявлены новые токсиканты и лекарственные средства.

 

Терминологический словарь

Агонисты - вещества, оказывающие действие, подобное действию эндогенного эффектора (гормона, медиатора), - миметическое действие (mimesis - подобный).

Амнезия – потеря памяти: ретроградная амнезия – утрата памяти на период времени, предшествующий заболеванию; антероградная амнезия – утрата памяти на последующий (после начала заболнвания) период.

Антагонисты - вещества, оказывающие действие противоположное действию эндогенного эффектора (гормона, медиатора), - литическое действие (litic, - ослабление).

Апофермент - полипептидная составляющая фермента протеидного типа.

Атаксия – нарушение координации движения; одно из часто наблюдаемых расстройств моторики, характеризующееся нарушением равновесия при стоянии и ходьбе.

Гиперкинезы – автоматические насильственные движения вследствие непроизвольных сокращений мышц (см. «Экстрапирамидная недостаточность»).

Гиперполяризация мембраны - уменьшение биоэлектрического потенциала мембраны нервной клетки, вызываемое избыточным содержанием вней ионов Сl^-, поступающих извне (соответствует тормозному постсинаптическому потенциалу).

Глицин – тормозной нейромедиатор ствола и спинного мозга.

Гомеостаз - способность организма поддерживать постоянство состава внутренней среды.

ДВС-синдром – синдром диссеминированного внтрисосудистого свёртывания крови (или тромбогеморрагический синдром), характеризующийся распространённым микротромбообразованием и пристеночным отложением фибрина в микрососудах почек, лёкких, головного мозга, в результате чего возникает блокада микроциркуляции.

Деполяризация мембраны — увеличение биоэлектрического потенциала мембраны нервной клетки, вызываемое избыточным содержанием в ней ионов Na⁺, поступающих извне (соответствует возбудимому постсинаптическому потенциалу).

Депонирование - этап метаболизма медиатора, когда порции последнего сосредоточиваются в везикулах.

Депрессантная активность – угнетение процессов возбуждения (усиление процессов торможения) нервной системы под воздействием физиологически активных веществ.

Десенсетизация – снижение чувствительности рецепторов к действию нейромедиаторов при их многократных длительных воздействиях.

Ионофор - структурный элемент мембраны клетки, ответственный за формирование ионного канала или ионного насоса, обеспечивающих транспорт ионов сквозь мембрану.

Катаболизм - этап метаболизма медиатора, когда осуществляется необратимое превращение последнего в неактивное соединение.

Квант – порция высвобождённых из пресинапса молекул медиатора, вызывающая флуктуации мембранного потенциала постсинаптической мембраны.

Конвульсии – «непроизвольные» сокращения отдельных мышц или групп мышц (судороги)

Конъюгант - эндогенный химикат, равновесно связывающий субстрат или метаболит (для обеспечения транспорта).

Кофермент - непептидная составляющая фермента протеидного типа, ответственная за формирование активного центра.

Кумуляция - накопление в организме токсического вещества (материальная кумуляция) или «накопление эффекта» действующего вещества (функциональная кумуляция».

Мембранный потенциал – разность потенциалов между внутренней и наружной сторонами мембраны клетки, возникающий вследствие неравномерного распределения ионов.

Метаболизм - обмен веществ, реализующийся внутриклеточно или при межклеточных взаимодействиях.

Метаболит - вещество, являющийся продуктом того или иного конкретного биохимического процесса.

Нейрогормон – нейроактивное вещество, которое высвобождается в кровь и действует как на отдельные органы-мишени, так и на находящиеся вблизи нейроны.

Нейромедиатор (нейротрансмиттер) – нейроактивные вещества, высвобождающиеся в синапсах и вызывающие изменение ионной проводимости постсинаптической мембраны (примеры: ацетилхолин, дофамин, норадреналин, серотонин, ГАМК, глицин, глутамат, аспартат).

Нейромедиаторная система – совокупность нейронов, синтезирующих определённые биологически активные вещества (нейромедиаторы, нейромодуляторы, нейрогормоны), и чувствительные к этим веществам структуры, контакт между которыми имеет определённую функционально-морфологическую организацию.

Нейромодулятор – вещество, выделяющееся с основным нейротрансмиттером модулирующее его эффекты (примеры: пуриновые нуклеотиды, энкефалины, эндорфины, тиролиберин, холицистокинин, брадикинин, вазопрессин и пр.).

Олигопептид - продукт конденсации 5-20 молекул a-аминокислот.

Олигосахарид - продукт конденсации 5-20 молекул полиоксиальдегидов и/или полиоксикетонов.

Пиноцитоз - одноактный захват клеткой большой порции внеклеточного субстрата путем стимулируемого эпизодического вскрытия мембраны клетки.

Полипептид - биополимерный продукт конденсаций a-аминокислот.

Полипрагмазия – комбинированное использование нескольких фармакологических препаратов для купирования того или иного патологического состояния.

Полисахарид - биополимерный продукт конденсации полиоксиальдегидов и/или полиоксикетонов.

Потенциал покоя – мембранный потенциал, существующий до (или значительно позже) стимуляции нервной клетки.

Потенциал действия –временное изменение мембранного потенциала в период стимуляции клетки, распространяется от точки возникновения в обоих направлениях. Возникает по принципу «всё или ничего» (синонимы: нервный импульс,импульс, спайк).

Протеид - фермент, биокаталитическая активность которого определяется небелковым компонентом (коферментом), связанным с полипептидной составляющей (апоферментом).

Протеин - фермент, биокаталитическая активность которого определяется только конформационными особенностями полипептида.

Реаптейк – обратный захват (нейромедиатора) нейрональными и/или глиальными элементами.

Рецептор - структурный элемент мембраны, способный равновесно взаимодействовать с внемембранным эффектором.

Рецепция - равновесное взаимодействие рецептора с эффектером.

Синапс – (от греч. «synapsis»- соприкосновение) место контакта нервной клетки с другой нервной клеткой или с клеткой ткани исполнительного органа (мышцы, железы). Являются модуляторами и интеграторами нервных импульсов. Мишени действия эндогенных и экзогенных факторов (лекарств и токсинов). Роль «связного» в синапсе выполняет медиатор. Природа вещества – медиатора лежит в основе классификации химических синапсов (холинергические, ГАМК-ергические и пр.).

Синаптическая щель - пространство синапса между двумя контактирующими клетками.

Стадия постпароксизмального истощения – при генерализованном эпилептическом статусе стадия между очередными судорожными пароксизмами, характеризующаяся углублением бессознательного состояния, нарастанием мышечной гипотонии и угнетения рефлексов. Длительность её по мере течения эпистатуса нарастает

Субстрат - биохимикат, используемый в качестве исходного реагента в биохимических превращениях.

Судороги клонические — быстро следующие друг за другом кратковременные сокращения отдельных мышц.

Судороги тонические — эпизодически возникающие длительные сокращения групп мышц.

Тризм - судорожное сокращение жевательных мышц.

Фермент - биокатализатор полипептидного типа: протеин или протеид.

Феромон - метаболит железы внешней секреции, предназначенный для внутривидовых взаимодействий, иногда — межвидовых.

Экзогенный - нетипичный для организма, вводимый извне.

Экзоцитоз - одноактное выделение из клетки большой порции метаболита путем стимулируемого эпизодического вскрытия мембраны клетки.

Эндогенный - свойственный организму, производимый организмом.

Эпилептический статус – состояние, при котором следующий судорожный пароксизм наступает тогда, когда ещё остаются нарушения, вызванные предшествующим приступом.

Экстрапирамидная недостаточность – экстрапирамидные нарушения, характеризующиеся расстройством мышечного тонуса и непроизвольными движениями. Одни из них характеризуются сочетанием гиперкинезов и мышечной гипотонии (вызываются поражением стриатума); другие – представляет собой сочетание гипокинеза и мышечной гипертонии или ригидности (наблюдается при поражении медиальной части бледного шара и чёрного вещества).

Экстрапирамидная система – анатомо-функциональное образование ЦНС, состоящее из хвостатого ядра, скорлупы чечевицеобразного ядра, бледного шара, субталамического ядра, чёрного вещества и красного ядра.

Эффектор - внемембранный субстрат, способный взаимодействовать с рецептором мембраны.

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА

Албертс Б., Брей Д., Льюис Дж., Рэфф М., Робертс К., Уотсон Дж. Молекулярная биология клетки. М., 1994. Том 3. С.287-381.

Андронати С.А., Яворский А.С., Чепиев В.М. и др. Механизмы действия анксиолитических противосудорожных и снотворных средств., 1988.-256 с.

Антонов Н.С. Химическое оружие на рубеже двух столетий. М., 1994.-174с.

Ашмарин И.П., Стукалова П.В. Нейрохимия. М., 1996. - 470 с.

Ашмарин И.П., Стукалов П.В., Ещенко И.Д. и др. Биохимия мозга. СПб., 1999. - 325 с.

Глебов Р.Н., Крыжановский Г.Н. Функциональная биохимия синапсов. М.,1978.-328 с.

Гладких В.Д., Елькин А.И., Назаров В.Б. Токсикология блокаторов ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов нейрональных мембран. М., 2004 –231 с.

Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов Л.А. Общие механизмы токсического действия. Л., 1986. - 280 с.

Головко А.И., Головко С.И., Зефиров С.Ю., Софронов Г.А. Токсикология ГАМК‑литиков.. СПб., 1996. - 141 с.

Карлов В.А. Судорожный эпилептический статус. М., 2003. –166 с.

Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. М., 1997.-351с.

Куценко С.А. Основы токсикологии СПб., 2003 –613 с.

Лега Н.Дж. Нейротрансмиттерные системы.М.,1982.-223 с.

Лужников Е.А. Клиническая токсикология. М. 1999. 416 с.

Мартынов И.В., Фетисов В.И., Соколов В.Б. Бициклические ортоэфиры кислот фосфора // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. 1989. - 113 с.

Николс Дж., Мартин А.Р., Валлас Б.Дж., Фукс П.А. От нейрона к мозгу. М, 2003. – 672 с.

Раевский К.С., Георгиев В.П. Медиаторные аминокислоты: нейрофизиологические и нейрохимические аспекты. М., 1986. - 239 с.

Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы. М., – 638 с.

Сытинский И.А. Гамма-аминомасляная кислота в деятельности нервной системы. Л., 1972. - 200 с.

Сытинский И.А. Гамма-аминомасляная кислота - медиатор торможения. Л., 1977. - 178 с.

Хухо Ф. Нейрохимия: основы и принципы. М., 1990. -384 с.

 

Бабенко Олег Васильевич

Гладких Вадим Дмитриевич

Кирьянов Владимир Владимирович