Несовместимость и пути снижения иммунологической толерантности.

Антитела (иммуноглобулины, ИГ, Ig) — это особый класс гликопротеинов, присутствующих на поверхности В-клеток в виде мембраносвязанных рецепторов и в сыворотке крови и тканевой жидкости в виде растворимых молекул. Они являются важнейшим фактором специфического гуморального иммунитета. Антитела используются иммунной системой для идентификации и нейтрализации чужеродных объектов — например, бактерий и вирусов. Антитела выполняют две функции: антиген-связывающую и эффекторную (вызывают тот или иной иммунный ответ, например, запускают классическую схему активации комплемента).

 

Антитела синтезируются плазматическими клетками, которыми становятся В-лимфоциты в ответ на присутствие антигенов. Для каждого антигена формируются соответствующие ему специализировавшиеся плазматические клетки, вырабатывающие специфичные для этого антигена антитела. Антитела распознают антигены, связываясь с определённым эпитопом — характерным фрагментом поверхности или линейной аминокислотной цепи антигена.

 

Антитела состоят из двух лёгких цепей и двух тяжелых цепей. У млекопитающих выделяют пять классов антител (иммуноглобулинов) — IgG, IgA, IgM, IgD, IgE, различающихся между собой по строению и аминокислотному составу тяжёлых цепей и по выполняемым эффекторным функциям.

Антитела являются относительно крупными (~150 кДа — IgG) гликопротеинами, имеющими сложное строение. Состоят из двух идентичных тяжелых цепей (H-цепи, в свою очередь состоящие из VH, CH1, шарнира, CH2 и CH3 доменов) и из двух идентичных лёгких цепей (L-цепей, состоящих из VL и CL доменов). К тяжелым цепям ковалентно присоединены олигосахариды. При помощи протеазы папаина антитела можно расщепить на два Fab (англ. fragment antigen binding — антиген-связывающий фрагмент) и один Fc (англ. fragment crystallizable — фрагмент, способный к кристаллизации). В зависимости от класса и исполняемых функций антитела могут существовать как в мономерной форме (IgG, IgD, IgE, сывороточный IgA) так и в олигомерной форме (димер-секреторный IgA, пентамер — IgM). Всего различают пять типов тяжелых цепей (α-, γ-, δ-, ε-и μ- цепи) и два типа легких цепей (κ-цепь и λ-цепь).

 

Строение антител

Антитела являются относительно крупными (~150 кДа — IgG) гликопротеинами, имеющими сложное строение. Состоят из двух идентичных тяжелых цепей (H-цепи, в свою очередь состоящие из VH, CH1, шарнира, CH2 и CH3 доменов) и из двух идентичных лёгких цепей (L-цепей, состоящих из VL и CL доменов). К тяжелым цепям ковалентно присоединены олигосахариды. При помощи протеазы папаина антитела можно расщепить на два Fab (англ. fragment antigen binding — антиген-связывающий фрагмент) и один Fc (англ. fragment crystallizable — фрагмент, способный к кристаллизации). В зависимости от класса и исполняемых функций антитела могут существовать как в мономерной форме (IgG, IgD, IgE, сывороточный IgA) так и в олигомерной форме (димер-секреторный IgA, пентамер — IgM). Всего различают пять типов тяжелых цепей (α-, γ-, δ-, ε-и μ- цепи) и два типа легких цепей (κ-цепь и λ-цепь).

 

Функции антител

 

Иммуноглобулины всех изотипов бифункциональны. Это означает, что иммуноглобулин любого типа

распознает и связывает антиген, а затем

усиливает киллинг и/или удаление иммунных комплексов, сформированных в результате активации эффекторных механизмов.

 

Одна область молекулы антител (Fab) определяет ее антигенную специфичность, а другая (Fc) осуществляет эффекторные функции: связывание с рецепторами, которые экспрессированы на клетках организма (например, фагоцитах); связывание с первым компонентом (C1q) системы комплемента для инициации классического пути каскада комплемента.

IgG является основным иммуноглобулином сыворотки здорового человека (составляет 70-75 % всей фракции иммуноглобулинов), наиболее активен во вторичном иммунном ответе и антитоксическом иммунитете. Благодаря малым размерам (коэффициент седиментации 7S, молекулярная масса 146 кДа) является единственной фракцией иммуноглобулинов, способной к транспорту через плацентарный барьер и тем самым обеспечивающей иммунитет плода и новорожденного. В составе IgG 2-3 % углеводов; два антигенсвязывающих Fab-фрагмента и один FC-фрагмент. Fab-фрагмент (50-52 кДа) состоит из целой L-цепи и N-концевой половины H-цепи, соединённых между собой дисульфидной связью, тогда как FC-фрагмент (48 кДа) образован C-концевыми половинами H-цепей. Всего в молекуле IgG 12 доменов (участки, сформированные из β-структуры и α-спиралей полипептидных цепей Ig в виде неупорядоченных образований, связанных между собой дисульфидными мостиками аминокислотных остатков внутри каждой цепи): по 4 на тяжёлых и по 2 на лёгких цепях.

IgM представляют собой пентамер основной четырехцепочечной единицы, содержащей две μ-цепи. При этом каждый пентамер содержит одну копию полипептида с J-цепью (20 кДа), который синтезируется антителообразующей клеткой и ковалентно связывается между двумя соседними FC-фрагментами иммуноглобулина. Появляются при первичном иммунном ответе B-лимфоцитами на неизвестный антиген, составляют до 10 % фракции иммуноглобулинов. Являются наиболее крупными иммуноглобулинами (970 кДа). Содержат 10-12 % углеводов. Образование IgM происходит ещё в пре-B-лимфоцитах, в которых первично синтезируются из μ-цепи; синтез лёгких цепей в пре-B-клетках обеспечивает их связывание с μ-цепями, в результате образуются функционально активные IgM, которые встраиваются в поверхностные структуры плазматической мембраны, выполняя роль антиген распознающего рецептора; с этого момента клетки пре-B-лимфоцитов становятся зрелыми и способны участвовать в иммунном ответе.

IgA сывороточный IgA составляет 15-20 % всей фракции иммуноглобулинов, при этом 80 % молекул IgA представлено в мономерной форме у человека. Секреторный IgA представлен в димерной форме в комплексе секреторным компонентом, содержится в серозно-слизистых секретах (например в слюне, слезах, молозиве, молоке, отделяемом слизистой оболочки мочеполовой и респираторной системы). Содержит 10-12 % углеводов, молекулярная масса 500 кДа.

IgD составляет менее одного процента фракции иммуноглобулинов плазмы, содержится в основном на мембране некоторых В-лимфоцитов. Функции до конца не выяснены, предположительно является антигенным рецептором с высоким содержанием связанных с белком углеводов для В-лимфоцитов, еще не представлявшихся антигену. Молекулярная масса 175 кДа.

IgE в свободном виде в плазме почти отсутствует. Способен осуществлять защитную функцию в организме от действия паразитарных инфекций, обуславливает многие аллергические реакции. Механизм действия IgE проявляется через связывание с высоким сродством (10−10М) с поверхностными структурами базофилов и тучных клеток, с последующим присоединением к ним антигена, вызывая дегрануляцию и выброс в кровь высоко активных аминов (гистамина и серотонина — медиаторов воспаления). 200 кДа.

Иммунологическая толерантность -это состояние ареактивности по отношению к субстанциям, которые в обычных условиях вызывают развитие иммунологической реакции.

 

Состояние иммунологической толерантности характеризуется рядом особенностей:

 

- толерантность индуцируется антигенами;

- толерантность иммунологически специфична, то есть она развивается по отношению к конкретному антигену;

- толерантность не представляет собой реакции, развивающейся по принципу «все или ничего», возможны ее количественные варианты.

Развитие толерантности обуславливают следующие факторы:

1. Наличие адаптивного периода: последние недели эмбриогенеза - первые дни после рождения.

2. Степень чужеродности антигена. Чем ближе данный организм по своему генетическому составу к тому, чей орган или ткань впоследствии будут пересажены, тем эффективнее состояние толерантности. Другими словами, этот феномен наиболее ярко проявляется внутри одного вида.

3. Наиболее хорошо индуцируют толерантность клетки, способные к активной пролиферации, например, клетки кроветворной ткани.

4. Для развития состояния толерантности большое значение имеет доза антигена: нужно вводить антиген из расчета больше, чем одна молекула антигена на клетку лимфоидной ткани.

Правда, при применении некоторых антигенов, в особенности, при введении микроагрегатов белков сыворотки крови, отмечается развитие низкодозовой толерантности, индуцируемой малыми дозами антигена.

5. Состояние толерантности должно поддерживаться повторными введениями антигена; с исчезновением из организма антигена исчезает и состояние толерантности к нему.

6. Толерантность может быть перенесена пассивно введением клеток лимфоидной ткани от толерантного организма.