Роль адренергических, холинергических и серотониновых рецепторов в регуляции сердца

 

Холинорецепторы в регуляции сердца.Блуждающий нерв - вагус, относящийся к парасимпатической нервной системе, иннервирует кардиомиоциты, выделяя ацетилхолин, который взаимодействует с различными подтипами мускариновых холинорецепторов (М-ХР). Семейство М-ХР является гетерогенным и включает в себя не менее 5 подтипов рецепторов, которые отличаются структурой, локализацией и функциональными свойствами. В сердце преобладают М₂-ХР, их возбуждение обеспечивает реализацию тормозного эффекта блуждающего нерва. Однако есть данные, что в регуляции сердца принимают участие и другие подтипы М-ХР. Например, во внутрисердечных нейронах выявлены мРНК, кодирующие синтез 4 подтипов (М₁-М₄) - ХР.

Проводящая система сердца содержит меньшее количество М-ХР, чем сердечные ганглии. В проводящей системе сердца имеется высокая плотность пресинаптически расположенных мускариновых рецепторов. Содержание М₂- рецепторов в сердечных ганглиях в 4 раза больше, чем в предсердии. Мускариновые рецепторы играют важную роль в регуляции холинергической нейропередачи в проводящей системе сердца.

Функциональная значимость различных подтипов М-ХР неоди­накова. Показано, что блокада m_i-xp существенно снижает величину хронотропного эффекта блуждающего нерва, но не вли­яет на выраженность вагусного влияния на проводимость и сокра­тимость миокарда. Потенциирующие воздействия на выраженность эффекта синхронизации вагусного и сердечного ритмов осуществ­ляются за счет возбуждения М₂-ХР, а угнетающие- посредством активации m_i- и м_з- ХР. Выявленные отличия могут быть связаны с неодинаковым характером сопряжения холинорецепторов разных подтипов с эффекторными системами клетки. Все антагонисты М-ХР легче тормозят преганглионарные ответы, чем постганглионарные.

Вагус иннервирует кардиомиоциты синоатриального и атриовентрикулярного узла, выделяя ацетилхолин, который замедляет их пейсмекерную активность с помощью трех механизмов. Во-первых, ацетилхолин уменьшает I_f в мембранах клеток синоатриального узла, уменьшая крутизну нарастания спонтанной деполяризации (фаза 4 ПД). Во-вторых, ацетилхолин увеличивает проводимость К⁺-каналов, что делает диастолический потенциал (МП) клеток синоатриального узла более негативным, то есть вызывает гиперполяризацию мембраны. В-третьих, ацетилхолин уменьшает величину I_Ca в мембране клеток синоатриального узла, что пролонгирует крутизну нарастания спонтанной деполяризации фазы 4 ПД и сдвигает порог к более позитивным значениям. Все три эффекта приводят к увеличению времени, необходимого для достижения порога и к генерации ПД, и, следовательно, к снижению частоты сердцебиений.

Ацетилхолин влияет также и на ионные токи в кардиомиоцитах атриовентрикулярного узла, однако этот узел в норме не является водителем ритма, поэтому эффект АХ сводится, в основном, в замедлению скорости проведения в атриовентрикулярном узле.

Стимулирование карбахолом М-ХР в предсердиях приводит к отрицательному инотропному эффекту с активизацией гидролиза фосфоинозитида, увеличением уровня цГМФ и уменьшением образования цАМФ. m_i- и М₂-подтипы холинорецепторов являются важными посредниками карбахола в неонатальных предсер­диях. Однако во взрослых предсердиях эффект агониста связан только с М₂- подтипом холинорецепторов. 0бщee количество холинорецепторов больше в неонатальных предсердиях.

Количество М-ХР может меняться под действием агонистов. Кратковременное воздействие (в течение секунд или минут) вызывает удаление М-ХР от поверх­ности мембраны, а более длительное воздействие агонистами (часы) вызывает уменьшение общего количества М-ХР. Известно, что эффекты возбуждения m_i- или М₃-ХР реализуются за счет стимуляции гидролиза фосфоинозитидов, а М₂-ХР - за счет снижения активности аденилатциклазы. Количество М-ХР больше в предсердиях, чем в желудочках. АХ непос­редственно активизирует ток К⁺ в кардиомиоцитах желудочков через Gi-белки.

Действие АХ на сердце в первую очередь основано на повышении мембранной проницаемости для ионов К⁺, препятствующей развитию деполяризации. С этим же явлением связано запаздывание в синусно-предсердном узле медленной диастолической деполяризации, что сопровождается укорочением ПД кардиомиоцитов и в итоге ослаблением сокращения сердца. В предсердно-желудочковом узле усиленный отток К⁺ противодействует входящему току ионов Са ²⁺.

Норадреналин разрушается гораздо медленнее, чем АХ поэтому действует дольше. Этим объясняется то, что после прекращения раздражения симпатического нерва в течение некоторого времени сохраняются учащение и усиление сердечных сокращений. Реализация адренергических влияний на сердце осуществляется адренорецепторами.

Адренорецепторы в регуляции сердца. Симпатические нервы при стимуляции выделяют норадреналин, и кроме этого, усиливают секрецию катехоламинов (норадреналина и адреналина) из надпочечников в кровеносное русло. Норадреналин и адреналин взаимодействуют с адренергическими рецепторами, расположенными на клеточной мембране кардиомиоцитов и стенок сосудов.

 

Рис. 5.24. Адренергические и серотониновые рецепторы в регуляции кардиомиоцитов

 

Ответ на стимуляцию может быть прямо противоположным, что зависит от типа рецепторов, их соотношения и локализации. В настоящий момент различают 2 типа адренорецепторов.

Адренорецепторы - это мембранно-связанные рецепторы, которые опосредуют ответы на катехоламины. Семейство адренорецепторов (АР) первоначально было разделено на два подтипа α- и β- АР на основании фармакологических исследований на изолированной ткани.

Четверть века спустя α-АР были разделены на основе их анатомической локализации, α₂- АР - на пресинаптических симпатических нервных терминалях, а расположенные постсинаптически определяли как α₁- АР. В последующих исследованиях с использованием фармакологи­ческих и молекулярно- биологических методов произошло дальней­шее разделение семейства α-АР; три подтипа в каждой группе были клонированы и фармакологически охарактеризованы. Под­типы α₁-АР были классифицированы как α_1a-, α_1в- и α_1d- АР и α₂-АР - как α_2А- (α_2D- человеческая разновид­ность α_2А), α_2В- и α_2С- АР (табл. 5.5.). α₂-адренорецепторы расположены в нескольких видах тканей. Они опосредуют сокращение некоторых гладкомышечных клеток стенок сосудов, блокируют липолиз, нейропередачу и способствуют агрегации тромбоцитов.

 

Таблица 5.5. Характеристика α₁-адренорецепторов (по M.Robinson, A.Hudson, 1998)

Тип рецептора	α1a-АР	α1в-АР	α1d-АР
Селективные агонисты	оксиметазолин, А61603	Нет	Нет
Неселективные агонисты	циразолин, метоксамин, фенилэфрин	циразолин, метоксамин, фенилэфрин	циразолин, метоксамин, фенилэфрин
Селективные антагонисты	S(+)нигулдипин, 5-метилурацил, SNAP-5089
Неселективные антагонисты	корунантил, празозин	Корунантил, празозин	корунантил, празозин
Механизм	Активация Gp/q, PI обмен, [Са ^2+]i, активация потенциал-зависимых Са ^2+ каналов.
Физиологическая функция	Сокращение ГМК, сокращение кардиомиоцитов	Сокращение ГМК	Сокращение ГМК

 

Рис. 5.25. Схема реализации эффектов через α₁- адренорецепторы. ФИ- фосфатидил-инозитол, ГТФ – гуанозин-три-фосфат, ИТФ- инозитол-три-фосфат, ДАГ- диацилглицерол

Механизм реализации эффектов через α-адренорецепторы: α₁-AP принадлежат к семейству рецеп­торов, которые связываются гуаниловыми нуклеотидами с G-белками (рис. 5.25). Ряд G-белков обеспечивают связь различных подтипов α₁-АР с внутриклеточными вторичными посредниками. Все подтипы связаны с фосфолипазой- С и результатом активации рецептора является образование инозитол-три-фосфата (ИТФ) и диацилглицерола (ДАГ). Образование этих вторичных посредников приводит к активации обоих - потенциалозависимых и независимых Са²⁺ -каналов, также как и стимуляции протеинкиназы С (ПКС), фосфолипазы А₂ (ФЛА₂) или/и D, арахидоновой кислоты и образованию цАМФ (рис. 5.25). α₁-АР находятся в сердце, где участвуют в реализации положительных инотропных эффектов.

Изучение α₁-АР в проводящей системе сердца с использо­ванием метода количественной ауторадиографии показало, что в синоатриальном и атриовентрикулярном узлах содержание α₁-AP больше, чем в смежном миокарде. Это свидетельствует о том, что α₁-AP могут играть важную роль в регуляции не только инотропной, но и хронотропной функции сердца. Исследованием участия α₁-ap в реализа­ции положительных хронотропных эффектов норадреналина на неонатальные кардиомиоциты сделан вывод о наличии в культуре неонатальных кардиомиоцитов α_1a- и α_1b- подтипов α₁-ap. Хронотропный эффект в большей степени связан с α_1b-подтипом АР.

Стимуляция α₁-АР продлевает реполяризацию и увеличивает сократимость. Эти эффекты модулируются α₁-АР блокированием тока калия через сарколемму. У большинства видов млекопита­ющих активизация α₁-АР миокарда ведет к увеличению сократимо­сти и гипертрофии клеток миокарда в связи с ускорением гидролиза фосфоинозитола и образованием ИТФ и диацилглицерола. α₁-адренергические агонисты активируют гипертрофию неонатальных кардиомиоцитов желудочка, которая включает увели­чение размеров клеток и сократительных белков в саркомере, а антагонисты α₁-ap уменьшают гипертрофию желудочков. Положительный инотропный эффект агонистов α₁-ap связывается с отрицательным люзитропным эффектом (скорость расслабления) и увеличением чувствительности миофиламентов к Са²⁺.

β- АР имеют также разнородную природу и были сначала раз­делены на β₁- и β₂-АР на основе потенциирования серии катехоламинов в условиях in vivo и in vitro. Впоследствии β-АР были классифицированы, используя функциональные исследо­вания, связывание рецепторов и генетические методики. Семей­ство β- АР разделено на три четких подтипа: β₁- и β₂- АР и атипичные β₃- АР. Фармакологичес­кий анализ также свидетельствует о наличии другого атипичного β₄-подтипа, который локализован в сердечной мышце. β₄-АР имеют низкое сродство для адреналина и норадреналина, но они блокиру­ются β₃- адреноагонистом бипранололом. Характеристика опосредуемых β-адренорецепторами ответов позволила выделить подтип, который нечувствителен к типичным β- антагонистам. Этот подтип был назван β₃-ар. β₃-ар преимущественно находятся в сердце и бурой жировой ткани, где они способствуют липолизу. Косвенно это может облегчать работу сердца, поскольку миокард способен утилизировать жирные кислоты в качестве метаболического “топлива”. β₃-ар проявляют одинаковое сродство для адрена­лина и норадреналина. Наоборот, β₂-АР расположенные преимуще­ственно в сосудах и гладких мышцах воздухоносных путей прояв­ляют большую чувствительность к норадреналину, чем к адрена­лину (табл. 5.6).

Механизм реализации эффектов β-адренорецепторов: β-АР, подобно α-АР, связаны с G-белками и последующей внутриклеточной системой вторичных посредников. β_1-ар связаны с аденилатциклазой через активацию Gs -белков, также как β₂- и β₃-ар (рис. 5.25). Активация β₄-АР приводит к увеличению цАМФ и стимулирует цАМФ - зависимую протеинкиназу. Это также служит доказательством предположения, что β-АР связаны через стимуляторные G-белки с потенциал-зависимыми Са²⁺- каналами.

Активация β₁-ap увеличивает силу и частоту сердцебиений, в то время как активация β₂-АР приводит к вазо- и бронходилятации. Атипические β₃-АР расположены преимущественно в бурой жиро­вой ткани, где они включаются в изменение энергетического обмена и термогенеза.

 

 

Таблица 5.6. Характеристика β-адренорецепторов (по M.Robinson, A.Hudson, 1998)

Тип Рецептора	β1- АР	β2- АР	β3- АР	β4- АР
Селективный агонист	хамотерол, денопамин	кленбутерол, прокатерол, сальбутамол, тербуталин	бипранолол, BRL 37344, ZD 7114, CGP 12177	Нет
Селективный антагонист	беталсолол, атенолол, бисопролол	ICI 118551	SR59230A	бипранолол
Механизм	Активация аденилатциклазы через Gs	Активация аденилатциклазы (через Gs) или активация/ угнетение аденилатциклазы	Активация/ угнетение аденилатциклазы	Увеличение уровня цАМФ, стимуляция цАМФ-зависимых ПК (через Gs).
Физиологическая функция	Увеличение ЧСС и силы сокращений сердца, скорости проведения в АВ узле	Расслабление ГМК, в том числе бронходилятация	Липолиз, угнетение сердца	Увеличение ЧСС и силы сокращений сердца

Снижение сократимости миокарда связано с уменьшением плотности β-АР и активности аденилатциклазы мио­карда. В сердце и других тканях происходит десенситизация β-АР при обработке катехоламинами. Увеличение αGi- белка понижает активность аденилатциклазы при компенсаторной сердечной гипертрофии и Gi- белок может подавить аденилатциклазу при отсутствии снижения регуляции β-AP.

β-АР локализуются в различных тканях сердца, включая сер­дечные миоциты, венечные артерии и венечные артериолы. β-рецепторы в артериолах более плотно связаны с G- белком, чем β-АР на миоцитах, возможно из-за различий в подтипах рецептора. В условиях in vivo имеются два эффекта сти­мулирования β-АР в сердце- фосфорилирование тропонина- I и увеличение скорости релаксации. Плотность β-АР в миокарде значительно уменьшается при высокой частоте сердечных сокращений. Увеличение концентрации норадреналина в сердце уменьшает плотность β-АР.

Катехоламины, действуя на b₁-адренорецепторы, вызывают учащение сердцебиений посредством двух механизмов. Первый - катехоламины увеличивают I_f в клетках водителей ритма, увеличивая, тем самым крутизну нарастания фазы 4, то есть, медленной диастолической деполяризации. Во- вторых, катехоламины увеличивают I_Ca во всех кардиомиоцитах, что приводит также к большей крутизне нарастания фазы 4 ПД в синоатриальном и атриовентрикулярном узлах, и сдвигает порог в более негативную сторону. Необходимо отметить, что катехоламины не влияют на максимальный диастолический потенциал, то есть не изменяют МП.

Катехоламины увеличивают силу сокращения мышц предсердий и желудочков (положительный инотропный эффект). В основе этого эффекта лежат 4 механизма.

1. Увеличение I_Ca (то есть увеличение входа ионов Са²⁺) приводит к значительному локальному повышению концентрации внутриклеточного Са - [Са²⁺]_i и увеличению Са²⁺-зависимого освобождения Са²⁺ из саркоплазматического ретикулума.

2. Катехоламины увеличивают чувствительность Са²⁺-каналов саркоплазматического ретикулума к цитоплазматическому Са²⁺

3. Катехоламины стимулируют Са²⁺ насос, что увеличивает количество закачиваемого в саркоплазматический ретикулум Са²⁺ и повышает запасы Са²⁺ для последующего освобождения.

4. При увеличенном I_Ca больше ионов Са²⁺ доставляются к SERKA, запасы Са²⁺ в саркоплазматическом ретикулуме увеличиваются, следовательно больше Са²⁺ становится доступным для связывания с тропонином С, что приведет к усилению сокращения.

Действие норадреналина связано с ростом мембранной проницаемости для ионов кальция, что сопровождается повышением степени сопряжения возбуждения и сокращения миокарда, а также потенциалозависимой проницаемости для К⁺. Норадреналин может в определенных пределах восстанавливать изменение функции сердца при сдвигах содержания калия в крови во время чрезмерных физических нагрузок или других состояний. Сниженная избытком К⁺ возбудимость и проводимость предсердий и желудочков восстанавливается норадреналином. Норадреналин разрушается значительно медленнее, чем АХ, поэтому его взаимодействие с адренорецепторами сердечных клеток, как и раздражение симпатических волокон, сопровождается более продолжительным эффектом.

При возбуждении наряду с основным медиаторным веществом в синаптическую щель поступают и другие биологически активные вещества, в частности пептиды. Последние обладают модулирующим действием, изменяя величину и направленность реакции сердца на основной медиатор. Так, опиоидные пептиды угнетают эффекты раздражения блуждающего нерва, а пептид дельта сна усиливает вагусную брадикардию. Биологически активные вещества оказывают действие на кардиомиоциты, взаимодействуя со специфическими рецепторами.

Тонус сердечных нервов. Как уже было показано, первая ступень иерархии нервных центров, регулирующих нормальную работу сердца, представлена местными рефлексами, которые осуществляются внутрисердечной нервной системой. Центры блуждающих и симпатических нервов являются второй ступенью иерархии нервных центров, регулирующих работу сердца. Интегрируя рефлекторные и нисходящие из высших отделов головного мозга влияния, они формируют сигналы, управляющие деятельностью сердца, в том числе определяющие ритм его сокращений. Блуждающие и симпатические нервы обладают характерным тоническим свойством. Под тонусом понимают длительное, то усиливающееся, то ослабевающее возбуждение, не сменяющееся торможением.

У человека и большинства млекопитающих работа предсердий и синоатриального узла постоянно контролируется блуждающим и симпатическим нервами, в то время как желудочки находятся под контролем преимущественно симпатических нервов. В существовании тонуса блуждающих нервов легко убедиться, перерезав у животного правый и левый нервы. В этом случае частота сердечных сокращений возрастает почти вдвое. Отсюда может быть сделан вывод, что автоматическая деятельность сердца все время подвергается угнетению импульсами, идущими по волокнам блуждающего нерва. Наличие этих разрядов легко прослеживается при регистрации эфферентной импульсации. В покое тонус блуждающих нервов преобладает над симпатическим тонусом.

Тонус блуждающих нервов возникает в результате притока импульсации от рецептивных зон дуги аорты, каротидного синуса, кроме того, он обусловлен восходящими активирующими влияниями ретикулярной формации, клеткам которой свойственна постоянная импульсная активность. Она связано с конвергенцией коллатералей огромного числа чувствительных путей, а также с высокой чувствительностью ее клеточных мембран.

В поддержании тонуса участвуют различные гуморальные раздражители, такие как гормоны, уровень парциального давления СО₂. Тонус блуждающих нервов находится в зависимости и то фаз дыхательного цикла. Во время выдоха он повышается, что влечет за собой урежение частоты сердечных сокращений. Это обычное в нормальных условиях состояние называют дыхательной аритмией (феномен Геринга). Дыхательная аритмия исчезает после атропинизации животных или перерезки у них блуждающих нервов.

Определенным тонусом обладают также симпатические нейроны, посылающие свои аксоны к сердцу. После перерезки всех симпатических путей или удаления основных источников симпатической иннервации сердца - шейно-грудных (звездчатых) ганглиев – ритм сердца собаки снижается на 15-25%. При полной симпатической и парасимпатической денервации сердца оно начинает сокращаться в ритме, который задается синусно-предсердным узлом. Этот собственный ритм сердца несколько выше, чем интактного сердца.

Таким образом, перерезка блуждающих и симпатических нервов, равно как и их раздельная стимуляция, приводят к противоположным изменениям различных показателей сердечной деятельности. Однако это не означает, что действие этих нервов на сердце взаимно нейтрализуется. Напротив, нормальная работа сердца определяется взаимодействием влияний, поступающих к нему по блуждающим и симпатическим путям.

Гипоталамическая регуляция. Ядра гипоталамуса являются следующей ступенью в иерархии нервных центров, регулирующих сердечную деятельность.У млекопитающих посредством прямых связей гипоталамус соединяется с ядрами блуждающих нервов в продолговатом мозгу и боковыми рогами спинного мозга, т.е. с центрами парасимпатической и симпатической иннервации сердца. При электрическом раздражении различных зон гипоталамуса наблюдаются реакции сердечно- сосудистой системы, по силе и выраженности намного превосходящие реакции, возникающие в естественных условиях. При локальном точечном раздражении некоторых участков гипоталамуса удавалось наблюдать изолированные реакции: изменение ритма сердца, или силы сокращений левого желудочка, или степени расслабления левого желудочка. Т.о. удалось выявить, что в гипоталамусе имеются структуры, способные регулировать отдельные функции сердца. В естественных условиях эти структуры не работают изолированно. Гипоталамус представляет собой интегративный центр, который может изменять любые параметры сердечной деятельности и состояние любых отделов сердечно- сосудистой системы с тем, чтобы обеспечить потребности организма при поведенческих реакциях, возникающих в ответ на изменение условий окружающей (и внутренней) среды.

Гипоталамус –может изменять параметры сердечной деятельности для обеспечения текущих потребностей организма и всех его систем при различных поведенческих реакциях. Однако осуществляемая им перестройка деятельности висцеральных органов не является самостоятельной, а зависит от сигналов, поступающих из лимбической системы и коры головного мозга.

Корковая регуляция. Кора головного мозга является высшей ступенью в иерархии механизмов целенаправленного управления деятельностью сердца. Электрическая стимуляция почти любого участка коры мозга вызывает ответы сердечно-сосудистой системы. Они проявляются особенно отчетливо при раздражении моторной и премоторной зон коры, поясной извилины, орбитальной поверхности лобных долей, передней части височной доли. Эти активные области совпадают с зонами проекций в кору больших полушарий блуждающего нерва и его сердечных ветвей. Анатомическое соседство центров, ответственных за возникновение двигательных реакций и реакций сердца, имеет важное значение для оптимального обеспечения сердцем поведенческих реакций.

При относительно нормальном функционировании организма кора мозга, как и гипоталамус, способна тормозить или активировать работу сердца. Использование в экспериментах хирургической декортикации или распространяющейся калиевой депрессии изменяет характер исходных сердечных рефлексов, снимая модулирующее влияние коры полушарий.

Кора головного мозга является органом психической деятельности, обеспечивающим целостные приспособительные реакции организма. Многочисленные наблюдения показывают, что работа сердца изменяется при действии условий, влияющих на деятельность коры мозга: боли, страха, радости, тревоги, ярости и т.д. Например, у спортсменов наблюдается так называемое предстартовое состояние, проявляющееся учащением сердцебиения. Оно связано с активацией корой мозга гипоталамо-гипофизарной системы и надпочечников, выделяющих адреналин в кровь. Сигналы, непосредственно предвещающие возникновение этих ситуаций или возможность их наступления, способны по механизму условного рефлекса вызвать перестройку функций сердца, чтобы обеспечить предстоящую деятельность организма.

Влияние коры полушарий на деятельность мозга подтверждается многочисленными наблюдениями с образованием экстероцептивных и интероцептивных условных рефлексов. В обоих случаях модулирующие влияния коры направлены к центрам продолговатого и спинного мозга, где формируется эфферентная импульсация к сердцу. Она приспосабливает работу сердца к текущим или предстоящим потребностям организма в целом, отдельных органов и систем и, наконец, самого сердца. При очень сложных ситуациях, действиях чрезвычайных раздражителей могут возникнуть нарушения и срывы высших регуляторных механизмов (неврозы). В этих случаях параллельно с расстройствами поведенческих реакций возможны существенные нарушения деятельности сердца.

Рефлекторная регуляция деятельности сердца. Регуляция рефлекторной деятельности является сложным рефлекторным актом при участии центральных и периферических механизмов. По эфферентным нервным волокнам к сердцу передаются импульсы, возникающие рефлекторно в ответ на раздражение различных интеро- и экстерорецепторов.

В системе кровообращения существует ряд рефлексов, имеющих важное гемодинамическое значение. Характерным признаком этих рефлексов является постоянство в расположении их рецептивных полей. К числу таких полей относятся устья полых вен, дуга аорты и сонный (каротидный) синус - область разветвления сонной артерии на наружную и внутреннюю. В этих рецептивных полях, именуемых иначе рефлексогенными зонами, сосредоточено огромное количество механо- и хеморецепторов, тонко реагирующих на различные изменения гемодинамики. Возникающие в этих рецепторах импульсы по чувствительным волокнам поступают к циркуляторным центрам продолговатого мозга и другим отделам ЦНС.

В устье полых вен при их впадении в сердце находятся рецепторы растяжения, разделяющиеся как и в предсердии, на рецепторы типа А и рецепторы типа В. Оба вида рецепторов возбуждаются при малейшем колебании внутрисосудистого объема крови, первые- при активном сокращении предсердий, вторые- при пассивном растяжении мускулатуры предсердий.

Эта область является рецептивным полем для рефлекса Бейнбриджа, состоящего в том, что при повышении давления крови в полых венах возникает возбуждение рецепторов обоих типов, рефлекторно уменьшается тонус блуждающего нерва и возрасвозрастает тонус симпатического нерва. Сигналы от А-рецепторов повышают симпатический тонус. Оба эти влияния вызывают ускорение сердечного ритма с возрастанием силы сокращений. Тем самым при интенсивном притоке крови предсердия и венозная часть кровеносной системы предохраняются от чрезмерного растяжения.

Из рефлекторных влияний на деятельность сердца особую роль играют импульсы от механорецепторов каротидного синуса и дуги аорты. Пока существует циркуляция крови и поддерживается кровяное давление, эти рецепторы постоянно находятся в возбужденном состоянии. Степень их возбуждения зависит от уровня кровяного давления. Чем оно выше, тем сильнее разряжаются рецепторы, тем интенсивнее рефлекторное возбуждение сердечных волокон блуждающего нерва и, как следствие, торможение деятельности сердца.

Наряду с механорецепторами этих областей в рефлекторной регуляции сердца принимают непосредственное участие и хеморецепторы. Адекватными раздражителями для них является напряжение О₂ и СО₂ (или повышение концентрации ионов Н⁺) в крови. При возбуждении импульсы от хеморецепторов, направляясь в центры продолговатого мозга, приводят к снижению частоты сердечных сокращений. Рефлексогенные зоны расположены и в легочной артерии, поэтому при повышении давления в малом кругу происходит замедление сердечного ритма и увеличение объема селезенки (рефлекс Парина).

Интенсивное механическое или химическое раздражение интерорецепторов, содержащихся во всех кровеносных сосудах, тканях и органах, как было установлено В.Н.Черниговским, может рефлекторно изменять деятельность сердца, вызывая либо учащение и усиление, либо ослабление сердечных сокращений. Отчетливое торможение сердечной деятельности наблюдается при раздражении рецепторов брюшины. Так, поколачиванием по брюху лягушки пинцетом, можно уменьшить частоту сердечных сокращений вплоть до остановки сердца (рефлекс Гольца). У человека подобная обратимая остановка сердца возникает при сильном ударе в живот. В этом случае афферентные импульсы по чревным нервам достигают спинного мозга, а затем ядер блуждающих нервов. Оттуда по эфферентным волокнам они направляются к сердцу. К вагусным рефлексам относится и глазосердечный рефлекс (Данини-Ашнера), заключающийся в том, что при надавливании на глазные яблоки происходит замедление пульса на 4-8 ударов в минуту и снижение артериального давления.

Импульсы от проприорецепторов скелетных мышц могут оказывать влияние на регуляцию сердечного ритма. Возникающий при интенсивной мышечной деятельности поток разрядов тормозит центры продолговатого мозга, что сопровождается учащением сердечного ритма и изменением сосудистого тонуса.

Гуморальная регуляция деятельности сердца. Гуморальная регуляция деятельности сердца осуществляется биологически активными веществами, выделяющимися в кровь и лимфу из эндокринных желез, а также ионным составом межклеточной жидкости. Эта регуляция в наибольшей степени присуща адреналину, секретируемому мозговым слоем надпочечников. Адреналин выделяется в кровь при эмоциональных нагрузках, физическом напряжении и других состояниях. Его взаимодействие с b- адренорецепторами кардиомиоцитов приводит к активации внутриклеточного фермента аденилатциклазы, ускоряется образование циклического АМФ. В свою очередь, цАМФ необходим для превращения неактивной фосфорилазы в активную. Активная фосфорилаза обеспечивает снабжение миокарда энергией путем расщепления внутриклеточного гликогена с образованием глюкозы. Катехоламины повышают проницаемость клеточных мембран для ионов Са²⁺, способствуя с одной стороны усилению поступления их из межклеточного пространства в клетку, а с другой - мобилизации ионов Са²⁺ из внутриклеточных депо. Гормон поджелудочной железы и кишки – глюкагон, оказывает на сердце положительный инотропный эффект путем стимуляции аденилатциклазы. Гормон щитовидной железы тироксин увеличивает частоту сердечных сокращений и повышает чувствительность сердца к симпатическим воздействиям. Гормоны коры надпочечников – кортикостероиды, биологически активный полипептид- ангиотензин 11, вещество энтерохромафинных клеток кишки- серотонин - увеличивают силу сокращений миокарда.

Большое влияние на деятельность сердечной мышцы оказывает ионный состав среды. Повышение содержания во внеклеточной среде К⁺ угнетает деятельность сердца. При этом вследствие изменения градиента концентрации иона увеличивается проницаемость мембран для К⁺, падают возбудимость, скорость проведения возбуждения и длительность ПД. В этих условиях синусно-предсердный узел перестает выполнять роль водителя ритма. Подобным образом на сердце влияют ионы НСО₃^- и Н⁺. Ионы Са²⁺ повышают возбудимость и проводимость мышечных волокон, активируя фосфорилазу и обеспечивая сопряжение возбуждения и сокращения. Гипоксемия, гиперкапния и ацидоз угнетают сократительную активность миокарда.

Серотониновые рецепторы в регуляции сердца. В отличие от других классических нейротрансмиттеров, таких как катехоламины и ацетилхолин, cеротонин действует на клетки мишени как диффузный гуморальный фактор. К настоящему времени не выявлено серотонинергической иннервации сердца. На периферии серотонин продуцируется энтерохромафинными клетками желудочно-кишечного тракта с последующим освобождением в

систему кровообращения.

 

Таблица 5.7. Серотониновые рецепторы в регуляции сердца

Тип Рецептора	Локализация	Эффекты
5НТ1	Синоатриальный узел сердца, папиллярная мышца. Аортальный, митральный, трикуспидальный и легочный клапаны сердца человека.	Угнетение автоматии, снижение амплитуды ПД, уменьшение напряжения.
5-НТ1d	На адренергических терминалях аксона в правом предсердии человека.	Угнетение выброса норадреналина.
5-НТ2в	Сердце человека	У млекопитающих - инактивация гена рецептора вызывает неонатальную и эмбриональную смерть, уменьшение количества миофибрилл. У выживших новорожденных - гипоплазия желудочков, нарушение пролиферации кардиомиоцитов. У взрослых - нарушение структуры саркомеров.
5-HT3	Окончания сердечных волокон блуждающего нерва.	Усиление выброса ацетилхолина.
5-HT4	Предсердия и желудочки человека, синоатриальный узел человека.	+ хронотропный, + инотропный эффект, фибрилляция, аритмия, кардиостимуляция.

 

Серотонин оказывает влияние на сердце через серотониновые рецепторы (5-HT) трех типов (табл. 5.7.). Действие серотонина приводит: к увеличению синтеза ИТФ и диацилглицерола через 5-HT2 рецепторы; активации аденилатциклазы и увеличению синтеза цАМФ через 5-HT4 рецепторы, и открытию ионных каналов через 5-HT3 рецепторы.

Помимо регуляции взрослого сердца, серотонин принимает важное участие в регуляции развития сердца в онтогенезе, контролируя пролиферацию и дифференциацию кардиомиоцитов. Предполагается, что в эмбриональном периоде и в постнатальном развитии до завершения формирования гемато-энцефалического барьера, серотонин мозгового происхождения может принимать участие в регуляции морфогенеза кардиомиоцитов через 5-НТ2 подтип рецепторов.

Механизм реализации эффектов 5-НТ рецепторов: Механизмы реализации эффектов серотонина на кардиомиоциты представлены на рисунках 5.22 и 5.23. На пресинаптических норадренергических нервных окончаниях расположены 5-HT1d и 5-HT4 типы рецепторов, а на мембране кардиомиоцита 5-HT1, 5-HT2в, 5-HT3, 5-HT4. 5-HT2 и α₁-адренорецепторы имеют сходные механизмы внутриклеточной регуляции. Однако имеется отличие в том, что 5-НТ2 рецепторы через G_p белок активируют К⁺-канал, а α₁-адренорецепторы- угнетают. Связывание серотонина с 5-HT2 рецепторами приводит к активации G_p-белка и связыванию его α-субъединицы с GTP, что активирует фосфолипазу С, которая осуществляет гидролиз фосфоинозитидов. В результате гидролиза этих соединений образуется инозитолтрифосфат и диацилглицерол. ИТФ вызывает увеличение внутриклеточной концентрации Са²⁺, действуя на три свои мишени: первая- рецепторы инозитолтрифосфата на саркоплазматическом ретикулуме, активация которых приводит к усилению выброса Са²⁺, вторая - это быстрый T-тип Са²⁺-каналов, что также приводит к усилению входа Са²⁺ в клетку и третья - L-тип Ca²⁺-каналов. Поступающий Са²⁺ связывается с рианодиновыми рецепторами на саркоплазматическом ретикулуме и способствует выбросу Са²⁺ из него. В свою очередь диацилглицерол прикрепляется к специфическому участку связывания на каталитической субъединице ПКС вместе с Са²⁺ и фосфатидилсерином. Присоединение диацилглицерола увеличивает сродство ПКС к Са²⁺. Серотонин оказывает бифазное действие на содержание Са²⁺ в цитозоле эндотелиальных клеток сердца: вначале отмечается временное увеличение входа Са²⁺ благодаря выходу Са²⁺ из саркоплазматического ретикулума, а затем медленное увеличение внутриклеточного Са²⁺ из-за входа внеклеточного Са²⁺.