Обмін амінокислот, сечовини, аміаку і сечової кислоти в печінці. Ентерогепатичний транспорт амінокислот.

Печінка відіграє центральну роль у обміні білків та амінокислот. Функції печінки у контексті білкового обміну:

1 – синтез специфічних білків, перш за все, плазми крові, значно меншою мірою білків печінки і жовчі;

2 – білкове депо (лабільний резервний білок);

3 – утворення сечовини і сечової кислоти (знешкодження проміжного продукту обміну білків аміаку);

4 – трансамінування і дезамінування амінокислот; Роль печінки в обміні білків полягає у розчепленні і перебудові амінокислот, утворенні сечовини і синтезі білків. Дезамінування амінокислот відбувається тільки в печінці. Після цього утворюються кетокислоти, які зазнають подальших перетворень. Синтез сечовини у клітинах печінки — основний шлях знешкодження аміаку, що утворюється в процесі дезамінування амінокислот. Сечовина синтезується за участю аргінази через орнітиновий цикл з використанням енергії АТФ.

5 – синтез холіну та креатину.

Печінка відіграє роль у процесі зсіданні крові. У печінці синтезуються компоненти протромбінового комплексу (плазмові фактори II, II, IX, X), для синтезу яких необхідний вітамін К. У печінці синтезується фібриноген та V, XI, XII, XIII плазмові фактори. Синтезуються в печінці і фактори, які протидіють зсіданню крові (гепарин, антитромбін, антиплазмін).

Синтез Інсуліноподібного фактору росту (І, ІІ, ІІІ) – пептидного гормнонального

 

1. Резорбовані у кишечнику амінокислоти по системі ворітної вени надходять у печінку, де використовуються для синтезу білку або підлягають дезамінуванню. Лише невелика частина харчових амінокислот транзитом проходять печінку, більша частина тим чи іншим чином переробляються печінкою.

В процесі функціонування трикарбонового циклу (у мітохондріях всі ферменти ЦТК і відповідно утворюються попередники таких амінокислот, як аспартат, глутамат, гліцин) і реакцій карбоксилювання у гепатоцитах можуть утворюватись деякі ендогенні амінокислоти, які включаються у метаболічні перетворення, пов’язані з синтезом білків.

Про білокутворюючу функцію печінки судять, головним чином, на основі вивчення білків сироватки. (Вплив гепатотропних речовин викликає пригнічення протеосинтетичної активності печінки – розвивається гіпопротеїнемія, обумовлена переважно гіпоальбумінемією та гіпофібринногенемією)

У людини з масою тіла 70 кг сумарна кількість білку складає близько 14 кг, протеоліз і одночасний протеосинтез – 300-500 г/доб.

70-100 г ресинтезу білку (50%) – з амінокислот харчових білків;

30% ресинтезу протеїну – з амінокислот деградуючого структурного білку клітин;

10% ресинтезу білку – з деградуючих ферментів;

1% ресинтезу білку – з білків плазми.

Життєва важливість білоксинтезуючої і білокперетворюючої функції печінки підтверджується кількісним співвідношенням синтезованих печінкою білків для “внутрішньоорганного використання” і “на експорт”: 20% синтезованого печінкою білку вона використовує на власні потреби, а 80% – призначені для інших органів і тканин.

Печінка синтезує до 100% альбумінів, 90% α₁-глобулінів і 75% α₂-глобулінів і 50% β-глобулінів; γ-глобуліни (імуноглобуліни 5 класів) синтезуються в нормі у ретикулоендотеліальній системі поза печінкою, але при патології зростає роль зірчастих ретикулоендотеліоцитів у виробництві цих білків, а також плазматичних клітин запальних інфільтратів печінки.

Регулюється синтез протеїну у печінці, перш за все, концентрацією амінокислот у крові.

Активація білкового синтезу у печінці – гормони щитовидної залози, глюкокортикоїди, інсулін (ймовірно).

Гальмування білкового синтезу у печінці – глюкагон.

Розглянемо окремо групи синтезованих білків:

Альбумін ів печінка людини щодоби синтезує 12 – 15 г. Період їх піврозпаду – 7 – 26 днів. Роль альбумінів – підтримання онкотичного тиску крові. Гіпоальбумінемія сприяє розвитку набряків. Альбуміни (багато з них) також виконують функцію транспортних білків лігандів. Альбімунами є також деякі білки ферменти, зокрема глутатіонтрансфераза, яка здійснює важливу роль у транспорті в гепатоциті. Лігандна функція глутатіонтрансферази стосується білірубіну, холестеролу, вільних жирних кислот, гормонів, ліків.

Серед білків синтезованих печінкою є і глікопротеїди, і ліпопротеїди, і металопротеїди. Фактично всі вони відносяться до α₁-глобулінів, α₂-глобулінів і β-глобулінів

Для металопротеїнів властива депонуюча функція (альфа-2-глобулін церулоплазмін – 90% зв’язаної міді сироватки крові, бета –глобуліни трансферин, феритин (депо і контроль певного рівня заліза у клітині, підвищення концентрації ферритину – при гепатоцелюлярному раці, цирозі, гострому некрозі печінки, зниження концентрації феритину у сироватці менше 10 нг/100 мл – дефіцит заліза; кількість феритину у клітинах печінки значна, за рахунок чого у печінці депонується до 1 г заліза, тобто 25% всього заліза в організмі дорослої людини; при переході в кров феритин може виявляти яскравий антидиуретичний вплив і викликати зниження кров’яного тиску), сідерофілін).

Серед глікопротеїдів прикладом може послугувати фібронектин, якому приділяється особлива увага, оскільки нестача цього структурного сполучнотканинного білку (компоненту сполучної тканини) сприяє мікроемболічній обструкції легень і порушенню мікроциркуляції.

Ліпопротеїни –

 

 

Гама – глобуліни (IgA, IgG, IgD, IgE, IgM) – імуноглобуліни з часом напіврозпаду 20 – 30 днів. Особливо чітко при хворобах печінки змінюються концентрації у сироватці крові IgA (до 50% імуноглобулінів, міститься в секретах: слині, молоці, жовчі, сльозах, секретах кишечнику і дихальних шляхів, захищає слизові від мікроорганізмів і потенційних аутоалергенів), IgG (основний, захист від патогенних мікроорганізмів і токсинів у судинному руслі та екстреваскулярних просторах), IgM (макроглобулін – знаходиться у основному судинному руслі, і виконує захисну роль при бактерієміях і вірусеміях на ранніх стадіях інфекції).

Особливу увагу приділимо IgA, оскільки він міститься у значній кількості в жовчі (до 10% від загальної кількості) і виробляється клітинами слизової оболонки жовчних шляхів, забезпечуючи резистентність найдрібніших жовчних ходів до різних ушкоджень. Вроджений і набутий дефіцит IgA погіршує перебіг хронічних прогресуючих захворювань печінки і холестазів різного походження.

Щодо білків самої тканини печінки (біохімічний склад печінки) то менше половини з них розчинні у воді. Унікальні властиві лише печінці білки, це певні ферменти, що забезпечують органоспецифічні реакції. Приклад – ферменти циклу утворення сечовини. Загалом за якісним ферментним складом печінка переважає всі інші органи!

 

2 При голодуванні печінка віддає депоновані білки у кров. Особливо виражена білок депонуюча функція печінки у організмів з тривалими періодами голодування. За допомогою адреналіну, аналогічно глікогену, можна мобілізувати відкладений у печінці білок.

Обмін амінокислот, сечовини, аміаку і сечової кислоти в печінці.

Одна з основних функцій печінки підтримання постійності амінокислотного складу крові. При деяких формах печінковою недостатності збільшується концентрація у сироватці крові фенілаланіну (зниження у гепатоцитах рівня печінкового ферменту деградації фенілаланінгідроксилази), тирозину, триптофану (зниження у гепатоцитах рівня печінкового ферменту деградації триптофанпіролази), метіонину (есенціальні амінокислоти) і знижується концентрація “розгалужених” амінокислот, які руйнуються переважно у м’язах (валіну, лейцину, ізолейцину).

Синтез сечовини – перетворення отруйних аміногруп у практично нетоксичну сечовину у звичних умовах йде в печінці на 1/10 потенційної потужності печінки. При руйнуванні 100 г білку утворюється близько 20 г аміаку (неіонізованого і іонізованого). Однак, спостерігається порушення на окремих етапах синтезу сечовини, що не відображається на сумарній її кількості у крові. Ураження мітохондрій гепатоцитів і локалізованих у них ферментів синтезу сечовини веде до різкої гіперамоніємії і розвитку енцефалопатії (синдром Рейя).

Другим продуктом знешкодження аміаку є глутамін, який синтезується не тільки у печінці На відміну від сечовини глутамін синтезується і при низьких концентраціях аміаку. На синтез 1 моля сечовини йде 2 моля бікарбонату, і таким чином знижується рН. При зниженні рН йде розщеплення глутаміну, при високому рН – синтез сечовини. Тобто ці два процуеси спрямовані на стабілізацію рівня рН у нормі.

Сечова кислота – кінцевий продукт обміну пуринових сполук. Підвищення її продукції – ферменти ксантиноксидаза і глутатіонредуктаза. Гіперурікемія – алкогольні ураження печінки.

Тема 6. Роль печінки в метаболізмі ендогенних регуляторних сполук і метаболічних перетвореннях екзогенних біологічно активних речовин. Участь печінки у водно-сольовому обміні ………………………………………….. (8 год.)

Детоксикаційна функція печінки та її фізіологічне значення й методи вивчення.

Участь печінки в обміні гормонів.

Деградація та виведення продуктів розпаду регуляторних сполук за участю гепато-біліарної системи.

Печінка і водно-сольовий гомеостаз.

“Печінка є найвірнішим вартовим організму, перетворюючи отруйні для інших органів речовини, які надходять із травного каналу, в нешкідливі”

І. П. Павлов

Детоксикаційна функція печінки полягає у метаболічних перетвореннях, тобто біохімічній трансформації в її паренхімі величезної кількості потенційно шкідливих (токсичних) для інших органів і тканин сполук, як ендогенного (продукти власного обміну, продукти життєдіяльності симбіонтної мікрофлори), так і екзогенного походження (ксенобіотики, синтетичні антропогенні органічні й неорганічні речовини тощо). Численні біохімічні реакції здійснюються різноманітними ферментами, спектр яких у печінки найбагатший серед усіх внутрішніх органів (Таблиця. Ферменти клітин печінки). Відповідно до здійснюваних ферментативних перетворень, яким піддаються речовини під час біотрансформації, вирізняють наступні реакції біотрансормації:

- Синтез відносно нешкідливих і водорозчинних сполук із токсичних ендогенних метаболітів. Прикладом є утворення сечовини із аміаку, який виникає при дезамінуванні амінокислот. Аміак цитотоксичний і у великих концентраціях пошкоджує перш за все нервові клітини. У водних хребетних тварин проблема знешкодження аміаку не є такою актуальною, оскільки він одразу ж виводиться в навколишнє водне середовище (амоніотелічні організми), наприклад, у риб через зябра. У птахів і рептилій із аміаку утворюється сечова кислота, яка виводиться із організму в нерозчиненому вигляді (урикотелічні організми). У багатьох наземних хребетних (амфібії, ссавці) і у людини зокрема аміак перетворюється на сечовину, яка і виводиться у розчиненому вигляді нирками (уреотелічні організми). Оскільки дезамінування амінокислот відбувається переважно у печінці, то й синтез сечовини відбувається у ній. Сечовина синтезується у циклічній послідовності реакцій виключно у мітохондріях і цитоплазмі гепатоцитів (Схема. Цикл сечовини). Причому переміщення проміжних сполук циклу сечовини між цими двома компартментами гепатоцита здійснюється виключно спеціальними переносниками. Синтез сечовини вимагає значних витрат енергії (на утворення 1 молекули сечовини витрачається 4 молекули АТФ).

- Модифікація ендогенних та екзогенних сполук шляхом ферментативного введення до їх молекул функціональних груп, наприклад –ОН і –СН₃, або ж ферментативна зміна (відщеплення, модифікація) існуючої функціональної групи молекули цієї сполуки. Реакції модифікації протікають у гладенькому ендоплазматичному ретикулумі гепатоцитів. До модифікацій належать наступні реакції:

1 – гідролітичне розщеплення Саме таким чином руйнуються в печінці етерні сполуки і пептиди. Приклади: (Схема. Гідроліз ацетилсаліцилової кислоти, Схема. Розщеплення пептидних гормонів)

2 – окислення До цієї групи реакцій належать гідроксилювання, дезалкілування, дезамінування, введення епоксидних груп, утворення сульфоксидів. Реакції окислення каталізує система цитохрому Р450. Характрна риса цієї системи – здатність до індукції субстратами, полягає у значному зростанні ферментативної активності системи при збільшенні концентрації субстратів. Слід відзначити, що така індуцибельність не стосується високо специфічних ферментів стероїдного обміну. (Схеми… Гидроксилювання холестеролу із утворенням)

3 – відновлення У печінці здійснюється відновлення карбонільних груп, азо- і нітросполук, дегалогенування. (Схеми… Дегалогенування)

4 – метилювання Введення метальної групи до структури сполуки веде до … Шляхом метилювання інактивуються катехоламіни. (Схема. Метилювання норадреналіну)

5 – десульфурування (Схема. Десульфурування)

Детальніш про цитохром Р450.

- Кон’югація полягає у зв’язуванні субстрату із високо полярною сполукою, яка несе негативний заряд. Продукти реакцій кон’югації називають кон’югатами. Такі реакції каталізуються трансферазами. Субстратами для трансфераз виступають білірубін, стероїдні гормони, модифіковані ксенобіотики, лікарські речовини. У якості полярної сполуки з якою зв’язується субстрат перш за все виступає глюкуронова кислота (пригадаймо глюкуронокон’югати білірубіну), фосфоаденозинфосфосульфат (надає для утворення сірчанокислих ефірів сульфат і так з’являютья сульфокон’югати), амінокислоти гліцин і таурин (гліко- і таурокон’югати), глутамін. Приклади і схеми.

Таким чином, інактивація гормонів у печінці, в залежності від їх природи, протікає різними шляхами. Пептидні гормони гідролізуються протеазами. Молекула інсуліну інактивується в два етапи: відновлення дисульфідних зв’язків з вивільненням поліпептидних ланцюгів і їх гідроліз інсуліназою. Процес протікає швидко, при однократному проходженні крові через печінку руйнується 80% гормону. Катехоламіни (адреналін, норадреналін) в гепатоцитах піддаються метилуванню, окислювальному дезамінуванню і кон’югації з сірчаною та глюнуроновою кислотою. Продукти катаболізму виводяться сечою. Стероїдні гормони в ЕПР гідролізуються при участі гідроксилаз, коньюгуються з глюнуроновою або сірчаною кислотою і також виводяться з сечею.

Приклад із естрогенами їх глюкуронокон’югатами і холестазом. Глюкуронокон’югати естрадіолу виявляють холестатичну дію пригнічуючи активність транспортних білків каналікулярного домену плазматичної мембрани гепатоцитів, які забезпечують надходження до жовчних каналікул специфічних речовин, перш за все холатів. Як наслідок – холестатичні ураження печінки зустрічаються значно частіше у жінок, а особливою проблемою є холестаз вагітних.

 

Знезараження продуктів гниття амінокислот, що утворюються під дією мікрофлори кишечнику, відбувається слідуючим чином. Трупні яди (кадаверин та путресин) – виводяться з сечею в незмінному вигляді, крезол та фенол, що утворюються при розпаді тирозину, скатол і індол при розпаді триптофану, всмоктуються в кровообіг і затримується в печінці, утворюючи кон’югати з глюнуроновою і сірчаною кислотою, а скатол деметилюється, перетворюючись в індол, який коньюгується і виділяється у вигляді калієвої солі (тваринний індикан). Інтенсивність цього процесу пропорційна інтенсивності процесів гниття в кишечнику і швидкості знезараження в печінці. Тому вміст індикану служить показником функціонального стану печінки.

Тому при операції Екка спостерігається отруєння токсичними продуктами гниття амінокислот. Собака із такою зміною кровобігу (ворітна вена веде не до паренхіми печінки, а одразу у нижню порожнисту вену) відмовляється від м’яса і зрештою гине.

Приклад із активацією низки лікарських препаратів. Приклад із канцерогенами.

Метаболізм лікарських препаратів включає окислення, що каталізується мікросомальними оксидазами. Вони представляють собою ферментні комплекси, що вимагають молекулярного кисню та НАДФ•Н₂.Ферментні системи, що каталізують знезараження лікарських препаратів і других сполук, що проникають з зовнішнього середовища, не були сформовані в організмі в еволюційному процесі. Здатність до знезараження в організмі набута. З віком ця властивість у печінки зростає.

Активність оксидаз може бути підсилена індукторами, що представлють собою різні хімічні агенти і лікарські сполуки (гормони, лікарські препарати, інсектициди, канцерогени).

Відомі сполуки, що змінюють активність мікросомальних систем окислення. Класичний приклад - фенобарбітал. При його введенні кількість цитохромму Р₄₅₀ збільшується в 3-4 рази. Це супроводжується інактивацією етилморфіну, антипіріну, кумаринових препаратів. Після відміни фенобарбіталу індукція гальмується, що викликає підсилення ефекту інших лікарських препаратів. Наприклад, доза кумаринових препаратів на фоні відміни фенобарбіталу, може бути токсична. Другий приклад – етанол. Його перетворення в ацетальальдегід протікає з участю оксидаз ЕПР (цитохром Р450). У людей, що споживають великі дози алкоголю, концентрація цитохрому Р₄₅₀ підвищена. Тому у алкоголіків у тверезому стані виведення барбітуратів підсилене і вони не дають терапевтичного ефекту. Напроти, епізодичний прийом алкоголю гальмує інактивацію барбітуратів тому, що етанол конкурує з ними за фермент. До дії етанолу приєднується дія барбітуратів, що може привести до смерті. Індуктори можуть бути використані як лікарські препарати. Так введення фенобарбіталу може знизити концентрацію білірубіну.

Зараз відома ціла група речовин, що викликають рак – канцерогени – бензапірен, бензантрицен, циклічні ароматичні вуглеводи. Особливістю їх перетворення є те, що їх метаболіти теж є концерогенами. Так, бензантрацен в процесі перетворення, перетворюється в оксид-концероген. Друга група – ароматичні аміни, що використовуються для виробництва анілінових барвників. Вони можуть викликати рак слизової оболонки. Афлотоксини – метаболіти деяких видів плісняви, афлотоксин В₁ може викликати рак печінки.

Печінка забезпечує знешкодження важких металів, оскільки їх зв’язування і відповідно знешкодження відбувається за участі білку печінки – металотіонеїну. У амінокислотній послідовності цього білка міститься багато залишків цистеїну, завдяки чому він має високу спорідненість до іонів двовалентних металів (кобальт, мідь, ртуть, цинк тощо). Слід відмітити, що саме ці іони є індукторами синтезу металотіонеїну.