А. Местные (периферические) механизмы

Местные механизмы саморегуляции сосудистого тонуса обеспечивают адекватный кровоток в органах в зависимости от уровня метаболизма в них.

 

I. Миогенная регуляция (эффект Бейлиса).

Резкое повышение АД сопровождается сокращением гладкой мускулатуры артериол жизненно важных органов, в результате объемная скорость кровотока в этих органах не изменяется или возрастает незначительно, а при падении АД гладкие мышцы сосудов расслабляются, что позволяет поддерживать должную объемную скорость регионального кровотока.

 

II. Эндотелиальные факторы.

Сосудистый эндотелий является местом образования целого ряда соединений, участвующих в регуляции сосудистого тонуса, функции тромбоцитов и свертывания крови. В настоящее время выделяют несколько вазодилатирующих и вазоконстрикторных субстанций.

 

Рис. Функция эндотелия.

AI и AII - ангиотензины I и II; AX - ацетилхолин; АПФ - ангиотензин-превращающий фермент; AT1 - рецепторы к ангиотензину; B2 - рецепторы к брадикинину; Big ET - «большой» эндотелин; ET1 - эндотелин I; ETA и ETB - рецепторы к эндотелину; М - мускариновые рецепторы; H 1 - рецепторы к гистамину; NO - оксид азота; P - АДФ-рецепторы; PGI2 - простациклин; PGH 2 - простагландин H2; TxA2 - тромбоксан A2; Tx - рецепторы к тромбоксану A2; ЭГПФ - эндотелиальный гиперполяризующий фактор; ЭПФ - эндотелин-превращающий фермент.

Вазодилатирующие факторы

1. Эндотелиальный расслабляющий фактор (оксид азота, NO), обеспечивает выраженную релаксацию гладких мышц артерий, артериол и вен, а также препятствует адгезии и агрегации тромбоцитов.

 

Оксид азота продуцируется сосудистым эндотелием из L-аргинина спонтанно, а также при стимулировании эндотелиальной клетки рядом биологически активных веществ и медиаторов (ацетилхолин, гистамин, брадикинин, субстанция Р и др.), продукция которых возрастает в том числе при физической нагрузке и увеличении работы сердца. Освободившийся из L-аргинина оксид азота (NO) активирует гуанилатциклазу гладкомышечной клетки с образованием цГМФ, что приводит к ее активному расслаблению.

 

Рис. Синтез оксида азота в эндотелии. Обозначения те же. TNF – фактор некроза опухолей; IL1 - интерлейкин I.

 

2. Простациклин также относится к числу важнейших вазодилататоров, препятствующих вазоконстрикторному эффекту тромбоксана А₂ и агрегации тромбоцитов.

 

Простациклин PGI₂ является продуктом метаболизма арахидоновой кислоты, освобождающейся стимулированными тромбоцитами, из которой под действием циклооксигеназы синтезируется либо простациклин PGI₂, либо тромбоксан А₂.

 

Рис. Синтез тромбоксана А₂ и простациклина.

 

3. Эндотелиальный гиперполяризующий фактор (ЭГПФ), также вырабатываемый эндотелиальными клетками, вызывает гиперполяризацию мембран гладкомышечных клеток и снижает их чувствительность к разнообразным констрикторным влияниям.

 

Выделение ЭГПФ вызывает открытие калиевых каналов гладкомышечных клеток, что сопровождается расслаблением сосудов. Характерно, что в отличие от оксида азота, ЭГПФ выделяется эндотелием не постоянно, а только под действием некоторых стимулов (ацетилхолин, брадикинин, тромбин, гистамин, субстанция Р, АДФ, АТФ и др.).

 

Вазоконстрикторные факторы

1. Эндотелин-1 (ЕТ₁) является наиболее мощным из всех известных вазоконстрикторов.

 

Процесс образования ЕТ₁ включает несколько стадий. Вначале из предшественника эндотелинов (препроэндотелина) образуется так называемый «большой эндотелин» (проэндотелин), который, в свою очередь, под действием эндотелин-превращающего фермента (ЭПФ) трансформируется в активный полипептид, состоящий из 21 аминокислоты, - эндотелин-1 (ЕТ₁). Связываясь со специфическими рецепторами клеточных мембран (ЕТ_А и ЕТ_В), эндотелин-1 повышает внутриклеточную концентрацию ионов Са²⁺, что ведет к усилению сокращения гладких мышц сосудистой стенки. В физиологических условиях концентрация ЕТ₁ в плазме очень мала, что связано, прежде всего, с ингибированием синтеза эндотелина-1 описанными выше вазодилатирующими субстанциями (оксидом азота и простациклином РGI₂). Малые количества ЕТ₁ активируют образование эндотелиальными клетками этих факторов расслабления. В более высоких концентрациях ЕТ₁ стимулирует рецепторы ЕТ_А и ЕТ_В гладкомышечных клеток, вызывая стойкую и выраженную вазоконстрикцию. Образование ЕТ₁ усиливается при воздействии на эндотелиальные клетки тромбина, вазопрессина, интерлейкина-1, ангиотензина II и других веществ, а также при возникновении гипоксии, повышении АД, ускорении кровотока и т.п.

 

Рис. Синтез эндотелина. Обозначения те же.

 

2. Тромбоксан А₂ и простагландин РGН₂ относятся к числу активных эндотелиальных вазоконстрикторов, обладающих также свойством активировать агрегацию тромбоцитов и тромбообразование.

 

Являются продуктами метаболизма арахидоновой кислоты, они присутствуют во многих тканях организма, в том числе в сосудистом эндотелии.

 

3. Тканевой ангиотензин II (АII) относится к числу мощных вазоконстрикторов, образующихся в эндотелии различных сосудистых областей.

 

Он образуется из неактивного ангиотензина I (АI) под действием тканевого ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). Этот фермент присутствует в эндотелиальных клетках, что обеспечивает образование АII непосредственно на поверхности эндотелия. Взаимодействуя со специфическими ангиотензиновыми рецепторами (АТ₁) гладкомышечных клеток, он также увеличивает внутриклеточную концентрацию Са²⁺, усиливая сокращение гладких мышц сосудистой стенки.

 

В физиологических условиях существует оптимальное соотношение выработки эндотелиальных вазодилатирующих и вазоконстрикторных субстанций, которое полностью соответствует метаболическим потребностям органа и основным параметрам центральной гемодинамики.

При действии на сосудистый эндотелий различных повреждающих факторов (гипоксии, чрезмерной концентрации катехоламинов, ангиотензина II, серотонина, высокого уровня АД, ускорения кровотока и др.) начинают преобладать вазоконстрикторные механизмы регуляции сосудистого тонуса, и развивается так называемая дисфункция эндотелия. Она характеризуется повышением тонуса сосудистой стенки, ускорением агрегации тромбоцитов, процессов пристеночного тромбообразования и т.п.

 

I. Продукты метаболизма.

В интенсивно работающем органе под действием продуктов метаболизма (ионов Н⁺, аденозина, АТФ, АДФ, АМФ, СО₂, молочной кислоты и др.) и биологически активных веществ (брадикинина, гистамина и др.) также происходит снижение тонуса артериол и прекапиллярных сфинктеров и увеличивается, таким образом, число функционирующих капилляров. Наоборот, при снижении метаболизма эти эффекты уменьшаются, и происходит адекватное ограничение органного кровотока.

 

Рис. Влияние каптоприла на метаболизм брадикинина. (+) - повышение концентрации; (-) - угнетающее действие; ПГЕ₂ - простагландин Е₂.