Глава 6. Терапия частных форм системных васкулитов

 

Эффективность лечения при СВ зависит от ряда фак­торов, которые могут облегчить или, наоборот, услож­нить задачу врача.

Перед началом лечения необходимо уточнить следу­ющее:

1. Не получает ли больной лекарств, которые могут вызвать аллергические реакции и поддерживать иммунопатологическое воспаление. Отменить необоснованно назначенные ранее антибиотики, сульфаниламиды, вита­мины и др.

2. Стадию болезни — обострение, ремиссия или не­стойкая ремиссия.

3. Ведущий клинический синдром, который определя­ет тяжесть состояния больного в настоящий момент и может повлиять на отдаленный прогноз.

4. Степень функциональных нарушений органов (не­достаточность кровообращения, ХПН и т. д.).

5. Переносимость препаратов (если лечение проводи­лось ранее) и сопутствующие заболевания, ограничиваю­щие применение иммунодепрессантов (хронические ин­фекции, язвенная болезнь, гематологические заболева­ния).

 

 

УЗЕЛКОВЫЙ ПЕРИАРТЕРИИТ

 

Терапия больных УП на современном этапе должна строиться с учетом основных звеньев патогенеза и клини­ческих синдромов болезни. Прогноз нелеченного УП оценивается серьезно — продолжительность жизни боль­ных, как правило, не превышает одного года.

 

 

Иммунодепрессанты

Глюкокортикостероиды. Лечение больных УП кортикостероидами предпринято в начале 50-х годов и вначале оценивалось положительно. Однако дальней­шие наблюдения показали, что Глюкокортикостероиды благоприятно действуют на остроту процесса, но мало­эффективны при поражении сосудов почек и желудочно-кишечного тракта.

Гормональная терапия может ухудшать состояние больных, усиливая артериальную гипертонию и, возмож­но. способствует развитию стероидного васкулита. Функ­циональная недостаточность жизненно важных органов. (почек, сердца) при лечении большими дозами глюкокортикостероидов объясняется также быстрым гистологиче­ским «излечением».

По мнению ряда авторов, при УП следует проводить короткие курсы гормональной терапии с целью подавле­ния остроты процесса с дальнейшим присоединением цитостатиков.

Цитостатики. Сочетанную терапию преднизоло­ном и азатиоприном при УП впервые успешно применили Н. Melan и соавт, в 1971 г., однако эффективность такого лечения по сравнению с результатами терапии одним преднизолоном оценивается авторами по-разному: одни отмечают улучшение течения УП и увеличение 5-летней вы­живаемости при использовании сочетанной терапии [Fauci A. S., Katz Р., 1979; Leib E. S. et al., 1979], тогда как другие не выявили различий в группах больных, полу­чавших Глюкокортикостероиды или сочетанную терапию [Cohen R. D., Conn D. L., 1980]. Однако сравнение результатов отдельных исследований показало, что эф­фект от монотерапии глюкокортикостероидами наблюда­ется в группах больных без тяжелого поражения почек и артериальной гипертонии.

Особый интерес представляет лечение больных УП с антигенемией, так как мнения об эффективности глюкокортикостероидов и цитостатиков при заболеваниях ви­русной этиологии расходятся.

Большинство авторов отмечают значительную лабора­торную динамику (снижение протеинурии, увеличение КФ) на фоне сочетанного лечения больных УП с антиге­немией, имеющих поражение почек и печени. Сочетанная терапия иммунодепрессантами позволила существенно изменить прогноз у большинства больных УП.

Показания к лечению иммунодепрес­сантами. Назначение иммунодепрессантов должно основываться на тщательном изучении клинических, ла­бораторных признаков болезни с учетом возможных противопоказаний. Цитостатики применяют при остром и подостром УП, кроме случаев с изолированным пора­жением кожи. После ликвидации острых признаков бо­лезни (лихорадка, выраженный мышечно-суставной син­дром, пневмонит, нарастающая кахексия) тактика даль­нейшего лечения зависит от ведущего клинического синдрома и быстроты его развития.

Показания к назначению цитостатиков: 1) тяжелое поражение почек со стойкой (злокачественной) артери­альной гипертонией; 2) генерализованный УП с пораже­нием почек, желудочно-кишечного тракта, сердца, пери­ферической нервной системы; 3) астматический вариант УП с прогрессирующим поражением периферической нервной системы или висцеритами; 4) быстро прогрес­сирующие формы тромбангитического варианта УП; 5) УП с персистированием HBsAg; 6) случаи УП, когда предшествующее лечение глюкокортикостероидами не дало эффекта или вызвало ухудшение (повышение АД, прогрессирование нейроретинопатии, увеличение протеи­нурии, нарастание сердечной недостаточности, снижение функции почек); 7) противопоказания к лечению глюко­кортикостероидами (язвенная болезнь желудка, высокая артериальная гипертония, остеопороз и др.).

Выбор препарата. Из глюкокортикостероидов обычно применяют преднизолон, у больных с абдоми­нальным синдромом предпочтение отдают метилпреднизолону.

При выборе цитостатика существуют различные точки зрения: А. S. Fauci (1983) считает более эффективным циклофосфан; R. D. Cohen и соавт. (1980), A. Serra и соавт. (1984) не видят особой разницы в результатах лечения при назначении циклофосфана или азатиоприна.

Мы в своей практике использовали оба препарата и считаем целесообразным назначать циклофосфан только больным с быстро прогрессирующим УП и злока­чественной артериальной гипертонией. Во всех остальных случаях с успехом может быть применен азатиоприн, который хорошо переносится и дает мало побочных реакций.

Дозы препаратов и длительность ле­чения. Единой схемы лечения при УП не существует, в каждом случае подбор препарата, дозы и длительность лечения зависят от особенности течения болезни, ведуще­го и клинического синдрома и возникших осложнений.

В острую стадию болезни до развития органных по­ражений назначают преднизолон в дозе 30—40 мг/сут внутрь, а больным с астматическим вариантом болезни 40—60 мг/сут, сочетая пероральное введение с внутри­венным. Применение более высоких доз преднизолона при классическом УП нецелесообразно в связи с опас­ностью быстрого развития артериальной гипертонии. Указанные дозы препарата (подавляющие) следует наз­начать до достижения клинического эффекта. При тен­денции к повышению АД дозу преднизолона снижают, темп снижения зависит от тяжести гипертонии.

У больных без артериальной гипертонии лечение по­давляющими дозами преднизолона продолжают в тече­ние 1—2 мес, после чего их снижают до поддерживаю­щих доз — 5—15 мг/сут. Скорость снижения зависит от дозы препарата — чем меньше доза, тем медленнее сни­жение.

Цитостатики присоединяют при появлении висцеритов или поражения периферической нервной системы.

Сложности возникают при лечении больных с абдоми­нальным синдромом. Если есть уверенность, что абдоми­нальный синдром обусловлен основным заболеванием, а не осложнением стероидной терапии, то лечение предни­золоном и цитостатиком должно быть продолжено в прежних подавляющих дозах. Временно, до уменьшения боли, пероральный прием преднизолона можно заменить внутримышечными инъекциями. Дозы при парентераль­ном введении в 3—4 раза выше по сравнению с таковыми при приеме внутрь. Одновременно следует увеличить дозу азатиоприна или заменить его циклофосфаном.

При УП без поражения внутренних органов (кожный вариант) в период обострения назначают преднизолон в дозе 20—30 мг/сут без последующего присоединения цитостатиков. Цитостатики (азатиоприн) применяют при всех формах УП, кроме кожной, в дозе 2—3 мг/кг, а при тяжелом поражении внутренних органов — 3—4 мг, т. е. 150—200 мг/сут. Клинический эффект наступает обычно через 3—4 нед. Лечение подавляющими дозами цитоста­тиков проводят в течение 1'/2—2 мес, после чего при хорошей переносимости лекарств больных переводят на амбулаторное поддерживающее лечение, которое должно быть продолжено не менее 3—5 лет. При обострении бо­лезни дозы препаратов увеличивают. Поддерживающие суточные дозы азатиоприна составляют 50—100 мг. Эффективность терапии связана с правильным подбором поддерживающей (минимальной) дозы иммунодепрес­сантов, при которой удается сохранить клинико-лабораторную ремиссию и стабилизацию АД.

Результаты сочетанной терапии зависят от раннего назначения, подбора препаратов и дозы, адекватной активности процесса и выраженности органной патоло­гии, а также от длительности и регулярности лечения.

Малая эффективность сочетанной терапии наблюдает­ся при поздно начатом лечении, когда имеется тяжелое поражение почек со стабильной артериальной гиперто­нией.

Примерная схема сочетанного лечения глюкокортикостероидами и цитостатиками приведена в табл. 15.

Эффективность лечения иммунодепрессантами оцени­вают по результатам клинических и лабораторных ис­следований. Основными клиническими критериями эф­фективности проводимой терапии служат нормализация температуры тела, исчезновение миалгий и восстановле­ние массы тела. При органных поражениях имеет значе­ние снижение АД, положительная динамика со стороны сосудов глазного дна (ликвидация отека диска зритель­ного нерва, геморрагий), улучшение зрения, сердечной деятельности, уменьшение протеинурии и признаков по­чечной недостаточности; -исчезновение боли в животе, диспепсических жалоб, увеличение объема движений в конечностях, восстановление бронхиальной проходимости.

Из лабораторных признаков обращают внимание на снижение числа лейкоцитов, СОЭ и изменение некоторых иммунологических показателей (РФ, иммуноглобулинов). У больных с антигенемией отмечено персистирование HBsAg и в стадии ремиссии УП.

 

Гемосорбция, плазмаферез

При отсутствии эффекта от иммунодепрессивной терапии используют гемосорбцию или плазмаферез. Экстракорпоральные методы очищения крови показаны в первую очередь при тяжелом поражении почек и быст­ро нарастающей почечной недостаточности.

Эти методы лечения эффективны лишь при обратимых изменениях почек. Некоторые авторы считают, что при почечном варианте УП оптимальным является назначение циклофосфана и плазмафереза [Hind С. К., Loockwood С. М., 1983], другие предлагают использовать плазма­ферез в комплексе с преднизолоном и циклофосфаном при наиболее тяжелых формах болезни [Cupps Т. R., Fauci A. S., 1981]. Более эффективен плазмаферез в активную фазу болезни.

 

Таблица 15. Сочетанное лечение больных узелковым периартериитом иммунодепрессантами в зависимости от ведущего клинического синдрома

Ведущий синдром	Препарат		Симптоматическое лечение
	подавляющая доза	поддерживающая доза
Лихорадка, мышечно-суставной синдром, похудание	ПЗ 30—40 мг	ПЗ 20 мг
Поражение почек со стойкой (злокачественной) артериаль­ной гипертонией	ПЗ 10—15 мг +ЦФ 100— 150 мг или A3 150—200 мг	ПЗ 5—10 мг + ЦФ 50— 100 мг или A3 100—150 мг	Гипотензивные средства, сер­дечные гликозиды, антиагре-ганты
Множественные висцериты (аб­доминальный синдром, коро­нарит,пневмонит), умеренное повышение АД	ПЗ 20—30 мг или 90— 120 мг внутримышечно + + ЦФ 100—150 мг или A3 150—200 мг	ПЗ 5—10 мг+ЦФ 50— 100 мг или A3 100—150 мг	Антациды, холинолитики; коро-наролитики; сердечные глико­зиды
Преимущественное поражение периферической нервной сис­темы	ПЗ 30—40 мг + A3 100— 150 мг	ПЗ 5—10 мг+АЗ 50— 100 мг	ЛФК, массаж, аденил, антиаг-реганты
Гиперэозинофильная бронхи­альная астма с полинейропа­тией и висцеритами без арте­риальной гипертонии	ПЗ 40—60 мг + A3 100— 150 мг	ПЗ 5—10 мг (или кеналог внутримышечно) ~|-АЗ 50— 100 мг	Бронхолитики, симпатомимети-ки, антиагреганты
Нарушение периферического кровообращения (гангрена)	ПЗ 30—40 мг (иногда 50— 60 мг) +АЗ 50—100 мг	ПЗ 5—10 мг+АЗ 50— 100 мг	Антикоагулянты, антиагреган­ты, реополиглюкин, гипербари­ческая оксигенация
Поражение кожи (узелки, ли­ведо) без висцеритов	ПЗ 20—30 мг + Бутадион 0,45—0,6 г	Бутадион 0,45 г (делагил 0,25 г.)	Антиагреганты

 

Условные обозначения: ПЗ — преднизолон, ЦФ — циклофосфан, A3 — азатиоприн.

 

 

Симптоматическая терапия

Тяжелые висцеральные поражения, возникающие при УП, требуют постоянного симптоматического лечения, поскольку прогноз болезни на современном этапе опреде­ляется степенью функциональной недостаточности орга­нов и осложнениями артериальной гипертонии. Симпто­матическую терапию проводят с учетом возможных по­бочных реакций, поэтому каждое назначение должно быть строго мотивировано. Больных УП следует обере­гать от так называемого профилактического лечения витаминами, антибиотиками, которые могут послужить причиной обострения болезни. Гипотензивные препараты, сердечные гликозиды подбирают индивидуально, учиты­вая эффективность действия и переносимость их.

Коррекция артериальной гиперто­нии — первоначальная задача врача, поскольку она (гипертония) чаще всего определяет прогноз болезни и затрудняет проведение патогенетической терапии. Пока­зана комбинация гипотензивных средств в достаточно высоких дозах с включением салуретикоз. Поскольку гипотиазид снижает КФ и почечный плазмоток, при тя­желой гипертонии предпочтительнее назначать фуросе­мид или урегит. Применение верошпирона особенно целе­сообразно при вторичном гиперальдостеронизме, ослож­няющем иногда артериальную гипертонию у больных.

Дозы салуретиков должны быть высокими — фуросе­мида 200 мг/сут, верошпирона до 300—400 мг/сут.

Салуретики необходимо комбинировать с допегитом (до 2 г/сут) или клофелином [2—2,5 мг/сут).

Применять бета-блокаторы (обзидан, анаприлин) реко­мендуется с салуретиками и периферическими вазодилата­торами (апрессин, диазоксид). Введение в комплексную терапию злокачественной артериальной гипертонии вазо­дилататоров значительно повышает эффективность лече­ния. Однако следует помнить, что диазоксид задерживает натрий в организме и должен применяться вместе с салу­ретиками. Хороший гипотензивный эффект может быть достигнут при назначении изоптина в дозе 5 мг внутри­венно струйно, а затем по 200 мг капельно, что объясня­ется его влиянием на периферическое сопротивление.

Каптоприл снижает АД за счет торможения системы ренин — ангиотензин — альдостерон. По клиническому действию каптоприл — периферический артериальный и венозный вазодилататор, увеличивает почечный кровоток. Использование каптоприла в качестве антигипертензивного средства облегчает лечение больных УП с высоким содержанием ренина в плазме [Leehardt A., Guillevin L., 1984]. Каптопрпил назначают по 25 мг 2 раза в день, при отсутствии эффекта дозу увеличивают до 50 мг 2 раза в день и добавляют салуретики; максимальная суточная доза препарата может достигать 450 мг. Несмотря на имеющиеся в литературе сведения о возможности раз­вития острой почечной недостаточности у этих больных, в наших наблюдениях подобных осложнений не наблюда­лось. Наш опыт подтверждает эффективность каптоприла у больных УП со злокачественной артериальной гипер­тонией, не уступающей действию других гипотензивных средств.

При сердечной и коронарной недоста­точности проводится обычная в подобных ситуациях терапия.

При почечной недостаточности может быть использовано лечение программным гемодиализом, опыт применения которого имеется в мировой практике. В наших наблюдениях только один больной УП лечился гемодиализом, на фоне проведения которого развился инфаркт миокарда, приведший к смерти.

Некоторые особенности имеет лечение больных полиневритическим синдромом, который наряду с артериальной гипертонией является одной из причин инвалидизации больных. Необходимо подчерк­нуть, что рано начатая терапия иммунодепрессантами может привести к обратному развитию или значитель­ному регрессу полиневрита.

В острую фазу болезни, когда имеется выраженный болевой синдром, показана аналгезирующая терапия. С этой целью применяют финлепсин (тегретол) по 0,1 г 2 раза в день, при необходимости повышая дозу до 0,6— 0,8 г (в 3—4 приема). Лечение желательно сочетать с антиагрегантами — тренталом, компламином. В этот период показаны легкий массаж и ЛФК. Очень важно настроить больного на активный двигательный режим с постепенным увеличением объема движений (самообслу­живание, стояние, ходьба с костылями и т. д.). С первых дней, помимо занятий с инструктором ЛФК, больной постоянно должен работать кистями и стопами, исполь­зуя небольшой мяч, резиновые кольца.

Через 1—2 мес назначают аденил (фосфаден) внутри­мышечно по 2 мл 2% раствора в течение 20 дней. Курсы лечения аденилом в сочетании с постоянным занятием ЛФК и массажем повторяют 2 раза в год в течение не­скольких лет. У отдельных больных отмечены аллергиче­ские реакции на аденил (кожная сыпь, лихорадка), в подобных случаях дальнейшее лечение прекращают.

 

Результаты лечения

Залог успешного лечения больных УП — длительное применение иммунодепрессантов, которое проводится на протяжении нескольких лет. Обострение УП может насту­пить не только при отмене, но и при снижении дозы пре­парата. Рецидивы возможны после проведенного лечения различной продолжительности (от одного года до 5 лет и более). В наших наблюдениях имеются больные, по­лучающие сочетанное лечение преднизолоном и азатио­прином в течение 6—8 лет.

Результаты лечения иммунодепрессантами 67 больных УП в течение последних 10 лет представлены в табл. 16.

Сравнивались результаты лечения двух групп боль­ных: леченных только преднизолоном (I группа) и боль­ных, получавших сочетанную терапию цитостатиками и преднизолоном (II группа). Выздоровление без остаточ­ных признаков болезни и поддерживающей терапии в сроки от 3 до 8 лет констатировано у 2 больных II и у одного больного I группы.

 

Таблица 16. Результаты лечения больных узелковым периартериитом иммунодепрессантами

 

Группа боль­ных	Препарат	Всего боль­ных	Результаты лечения			Число умер­ших	Судьба неиз­вестна
			выздо­ровле­ние	ремис­сия	реци­див
I	Преднизолон	19	1	2	4	12
II	Преднизо­лон + аза­тиоприн (циклофос­фан)	48	2	22	6	15	3
В с е г о...		67	3	24	10	27	3

 

 

Ремиссию наблюдали при улучшении состояния, ис­чезновении большинства клинических симптомов (с воз­можными остаточными явлениями в виде артериальной гипертонии, протеинурии, полиневрита), нормализации или снижении лабораторных признаков активности, вос­становлении трудоспособности. Положительные результа­ты достигнуты у половины больных, получавших цитоста­тики, и у 10% леченных преднизолоном. Продолжитель­ность сочетанной терапии у 10 больных составила менее года, у 35 — от 2 до 5 лет, у 3 — более 5 лет. Длитель­ность стероидной терапии у больных I группы составила от 2 до 10 лет. Большинство больных с астматическим вариантом УП без признаков активности васкулита в других органах продолжали принимать глюкокортикостероиды в связи с развитием стероидозависимой астмы. Иммунодепрессанты удалось отменить у 4 больных в сроки от 3 до 5 лет от начала лечения при стойком ис­чезновении всех признаков УП. У ряда больных сочетанная терапия не дала эффекта, что объяснялось крайне тяжелыми формами болезни с необратимыми изменения­ми внутренних органов, ранней отменой или недостаточ­ной дозой препаратов (в период накопления опыта лече­ния цитостатиками); в отдельных случаях—отрицатель­ным влиянием высоких доз глюкокортикостероидов на почечный синдром, что приводило к прогрессированию артериальной гипертонии и развитию почечной недоста­точности.

Нами также проведен анализ эффективности сочетан­ной терапии преднизолоном и азатиоприном у 27 больных II группы в зависимости от наличия или отсутствия HBsAg в сыворотке крови. Лучшие результаты лечения с достижением стойкой ремиссии в 83,3% случаев получе­ны у больных УП без HBsAg в сыворотке крови, в то время как в группе больных УП с антигенемией клиниче­ский эффект лечения отмечен лишь в 46,7% случаев при сохраняющейся антигенемии.

Таким образом, наши наблюдения подтверждают ли­тературные данные о необходимости длительной и соче­танной терапии при УП.

Возможность выздоровления от УП при лечении цито­статиками демонстрирует следующая история болезни.

 

Больной А., 34 лет, заболел в ноябре 1969 г., когда отметил недо­могание, боль в мышцах и суставах; с марта 1970 г. усилились миалгии, повысилась температура тела до 38°С, похудел. С апреля 1970 г. наряду с лихорадкой и болью в мышцах обнаружена протеинурия до 0,3 г/сут. В крови: лейкоциты 15•10⁹/л, СОЭ 51 мм/ч. Назначен преднизолон в дозе 45 мг/сут. На фоне лечения уменьшились миалгии, понизилась температура тела, однако появились боль в животе, головная боль, повышение АД до 240/140 мм рт. ст., снижение остроты зрения, боль сжимающего характера за грудиной.

При поступлении в клинику в январе 1971 г. состояние средней тяжести, пониженного питания (потеря массы тела за 10 мес 14 кг), выражена гипотрофия мышц; по ходу сосудов верхних конечностей пальпируются мелкие узелки. Сердце расширено влево на 2 см, тоны приглушены, систолический шум на верхушке, акцент II тона над аортой. АД 250/155—210/120 мм рт. ст., отмечено повышение до 250/ 200 мм рт. ст. Живот мягкий, при пальпации болезненный в эпига­стральной и околопупочной областях, размеры печени не увеличены.

Консультация окулиста: диск зрительного нерва отечен, границы смазаны, ретинальные артерии резко сужены, извиты. На периферии — обширные дегенеративные изменения сетчатки. Заключение: нейроангиоретинопатия.

ЭКГ: позиция горизонтальная, резко выраженные изменения миокарда с очагами нарушения коронарного кровоснабжения в задней, переднесептальной, верхушечной областях.

При биопсии кожи и мышцы выявлена картина продуктивного панваскулита.

В крови: Hb 130 г/л, лейкоциты 10,5•10⁹/л, СОЭ 27 мм/ч.

В моче: относительная плотность 1,010, белок 1,5 г/л, эритроциты 3—4 в поле зрения.

Больному начато постепенное снижение дозы преднизолона до полной отмены и назначены азатиоприн по 200 мг/сут, гипотензивные средства. Через 2 мес отмечено значительное улучшение в состоянии больного—понижение АД до 160/100—130/80 мм рт. ст., восстановле­ние зрения, положительная динамика со стороны глазного дна и ЭКГ. В крови: лейкоциты 4,2•10⁹/л, СОЭ 7 мм/ч.

Больной продолжал принимать азатиоприн в поддерживающей дозе 100 мг; в связи с повышением АД до 210/100 мм рт. ст., увели­чением протеинурии в ноябре 1972 г. временно доза увеличена вновь до 200 мг/сут. В последующем больной продолжал прием азатиоприна в дозе 100 мг/сут в течение 4 лет (до 1976 г). Постепенно исчезли все жалобы, нормализовались АД, анализы мочи, крови. Больной работает по специальности.

С мая 1979 г. стала беспокоить боль в левой ноге, усиливающаяся при ходьбе, вновь отмечено повышение АД до 150/90—170/100 мм рт. ст. В крови: лейкоциты 6,8•10⁹/л, СОЭ 7 мм/ч. В моче белка нет, КФ 90 мл/мин.

Окулистом выявлены изменения глазного дна с признаками артериолосклероза.

При аортографии обнаружена окклюзия наружной подвздошной артерии. В сентябре 1980 г. в ВНЦХ проведено аортобедренное про­тезирование. При гистологическом исследовании участка резецирован­ной артерии найдены атеросклеротические изменения, тромбоз сосуда.

 

Таким образом, у больного классическим УП с тяже­лым поражением почек, прослеженным на протяжении 10 лет, отмечено полное выздоровление на фоне лечения азатиоприном в течение 5 лет (исчезновение почечного, коронарного, мышечно-суставного синдромов, нормали­зация АД и показателей крови), что дало возможность полностью отменить препарат. В последующем сосудис­тые изменения (повышение АД, изменение сосудов сет­чатки, окклюзия подвздошной артерии) обусловлены атеросклерозом, что подтверждено гистологическим иссле­дованием сосуда.