Осложнения при лечении цитостатиками и их предупреждение 


Мы поможем в написании ваших работ!



ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?

Осложнения при лечении цитостатиками и их предупреждение



Основные осложнения развиваются при лечении циклофосфаном. Непосредственно цитотоксическое свой­ство препарата проявляется в подавлении костномозго­вого кроветворения. Цитопения (лейкопения, нейтро­пения) возникает у всех больных, леченных циклофосфа­ном, в разные сроки. С целью определения толерантности к циклофосфану в начале лечения исследуют кровь больного через день для подсчета числа лейкоцитов и тромбоцитов. При достижении стабильного уровня лей­коцитов число исследований сокращают до одного раза в неделю. При снижении числа лейкоцитов до 3,5•109/л — 3•109/л и нейтрофилов до 1—1,5 в 1 мкл дозу циклофос­фана уменьшают или препарат временно отменяют. Сле­дует помнить, что циклофосфан обладает кумулятивным свойством и развитие лейкопении запаздывает, поэтому быстрое снижение числа лейкоцитов требует более ран­ней коррекции дозировки. При нарастании гранулоцито­пении целесообразно увеличить дозу глюкокортикостероидов. Интермиттирующая схема приема глюкокортикостероидов создает большую угрозу цитопении. Риск токсических осложнений выше у больных с почечной недостаточностью, поэтому при КФ ниже 30 мл/мин дозу циклофосфана уменьшают вдвое.

Инфекция — грозное осложнение при лечении цитостатиками, затрудняющее тактику дальнейшего веде­ния больного. Опасность инфекции возрастает при об­ширных некротических изменениях респираторного трак­та (верхних дыхательных путей и легких).

Появление местных гнойных осложнений (синусит, гнойный бронхит, абсцесс легкого) в ряде случаев поз­воляет продолжить патогенетическую терапию при условии подбора адекватных антибактериальных препа­ратов. В противоположность больным УП аллергические реакции на лекарства при ГВ возникают редко, в связи с чем противомикробные средства следует назначать при деструктивных изменениях не только с лечебной, но и с профилактической целью. Помимо антибиотиков, может быть использовано лечение бисептолом. Развитие сепсиса и туберкулеза у больных активным ГВ создает драмати­ческую ситуацию и крайне осложняет проведение пато­генетической терапии. В подобных случаях необходима гибкая тактика, умело сочетающая цитостатическую и антибактериальную терапию, хотя прогноз у таких боль­ных, как правило, серьезен.

Геморрагический цистит — нередкое осложнение при лечении циклофосфаном. Перед началом лечения циклофосфаном необходимо убедиться в отсут­ствии болезней мочевого пузыря у больного в прошлом. Для предупреждения цистита рекомендуется обильное питье — не менее 3 л в день. Важно избегать концентра­ции утренней мочи, предлагая больному питье на ночь. При появлении дизурических расстройств и увеличении микрогематурии дозу циклофосфана следует снизить и провести цистоскопию. Показанием к отмене циклофосфа­на или замене его другим препаратом (хлорамбуцил) является результат цистоскопического исследования, при котором находят диффузные геморрагические изменения и множественные телеангиэктазии с начинающимся фиб­розом мочевого пузыря. Опасность развития геморраги­ческого цистита меньше при одноразовом приеме цикло­фосфана в сутки и увеличивается при дробном приме­нении.

Желудочно-кишечные расстройства, особенно тошноту и рвоту, можно уменьшить при доста­точной гидратации больного и временном переводе на внутривенное введение циклофосфана. Если подобные инфузии проводить в вечернее время, максимум действия препарата приходится на время сна, что позволяет избавить больного от мучительных ощущений. После уменьшения диспептических жалоб циклофосфан назначают внутрь.

Влияние на гонадотропную функцию чаще наблюдается у больных пожилого возраста, в молодом возрасте функции восстанавливаются после отмены пре­парата.

Азооспермия, развивается при длительном прие­ме циклофосфана.

Алопеция уменьшается при снижении дозы или отмене препарата.

 

Результаты лечения

Результаты лечения оценивают по основным клинико-лабораторным показателям. Под полной ремиссией пони­мают стойкое отсутствие признаков активности (исчез­новение легочных инфильтратов, стабилизация функции почек, нормализация СОЭ).

Неполная ремиссия или рецидивирующее течение подразумевает четкое подавление прогрессирования бо­лезни, стабилизацию функции почек, отсутствие отрица­тельной динамики со стороны легких и других органов;

СОЭ может быть повышена. Попытка снизить дозу цитостатиков или отменить их прием при неполной ремис­сии приводит к рецидиву болезни.

При лечении азатиоприном рецидивы протекают тяже­лее, труднее поддаются коррекции и могут закончиться летально.

Рецидивы ГВ при лечении циклофосфаном отличают­ся мягкостью течения и при увеличении дозы быстро исчезают.

 

Таблица 18. Результаты лечения больных гранулематозом Вегенера цитостатиками

 

Груп­па боль­ных

Препараты

Всего боль­ных

Результаты лечения

Число умер­ших

Судьба неиз­вестна

стойкая ремис­сия непол­ная ре­миссия эффект отсут­ствует
I Азатиоприн + преднизо­лон 13 3 2 2 6    
II Циклофос­фан + пред­низолон 12 4 7         1

В с е г о...

25 7 9 2 6 1

 

 

Результаты лечения цитостатиками (различными пре­паратами) ГВ представлены в табл. 18.

Продолжительность лечения азатиоприном составила от 6 мес до 9 лет (в среднем 4,9 года). Эффект лечения отсутствовал у больных, принимавших азатиоприн крат­ковременно (менее года). Лечение циклофосфаном проводилось от 1 года до 6 лет (у некоторых больных чередовалось с приемом азатиоприна); средняя продол­жительность лечения 2,75 года. Из этой группы 11 боль­ных продолжают прием препаратов.

Таким образом, наши наблюдения подтверждают не­обходимость длительного приема цитостатиков и свиде­тельствуют о лучших результатах (в 92% случаев ремис­сия) при назначении циклофосфана. При лечении азатио­прином положительные результаты лечения составляют 46%.

Примером успешного лечения циклофосфаном и плаз­маферезом больного ГВ с преимущественным поражени­ем почек является следующая история болезни (рис. 24).

 

Больной К., 36 лет, считает себя больным с июня 1983 г., когда появились насморк, сухие корки в носу. Через 3 мес присоединилась ли­хорадка, сухой кашель. При рентгенологическом исследовании обнару­жены инфильтраты в легких. Больной обследован для исключения опухоли, в связи с чем сделана открытая биопсия легкого. При гисто­логическом исследовании ткани легкого выявлен пневмосклероз. Отоларингологом диагностирован язвенно-некротический ринит. Ухуд­шение состояния с декабря 1983 г. (через 5 мес), когда отмечены изменения в моче и стала быстро нарастать почечная недостаточность, появились артралгии, конъюнктивит, кожные высыпания. Поступил в клинику в январе 1984 г. в тяжелом состоянии: резко бледен, истощен. На коже нижних конечностей геморрагические высыпания. При обсле­довании по органам существенной патологии не найдено. В крови: Hb 55 г/л, эритроциты 2,0•1012/л, цветовой показатель 0,81, лей­коциты 4,2•109/л, СОЭ 65 мм/ч. В моче: относительная плотность 1,006— 1,008, белок 1,25 г/л, лейкоциты 3—5 в поле зрения, эритроци­ты покрывают все поле зрения.

Креатинин в сыворотке крови 1,056 ммоль/л (12 мг%), КФ 23 мл/мин. Реакция Ваалера — Розе 1: 1280, латекс-тест +++, положи­тельная реакция Кумбса.

 

 

Рис. 24. Схема течения болезни больного К. Пример эффективного лечения при гранулематозе Вегенера иммунодепрессантами и плазма­ферезом.

 

Поставлен диагноз ГВ, который подтвержден морфологическим исследованием слизистой оболочки носа. Назначена сочетанная терапия (циклофосфан 200 мг/сут, преднизолон 30 мг/сут), на фоне которой в течение последующих 2 мес отмечена положительная клинико-лабо-раторная динамика — нормализовалась функция почек [креатинин в сыворотке крови 0,132 ммоль/л (1,5 мг%), КФ 65 мл/мин.], СОЭ понизилась до 20 мм/ч, латекс-тест отрицательный, реакция Ваалера — Розе 1:10. После выписки чувствовал себя удовлетворительно, работал. При снижении дозы циклофосфана до 150 мг/сут отмечено обострение (повышение температуры тела до 39° С, СОЭ 60 мм/ч), что потребовало повторной госпитализации и увеличения дозы циклофос­фана до 250 мг/сут, преднизолона до 50 мг/сут. Проведен курс лечения гепарином и антиагрегантами. При контрольном рентгенологическом исследовании в сентябре 1984 г. выявлена положительная динамика легочного процесса. В феврале 1985 г. на фоне приема поддерживающих доз циклофосфана (100 мг/сут) и преднизолона (20 мг/сут) повторное обострение: появление гнойных выделений из носа, формирование нефротического синдрома (белок в моче 6 г/л), СОЭ 40 мм/ч. Прове­дены 5 сеансов плазмафереза. У больного прекратились выделения из носа, кашель, протеинурия понизилась до 2 г/л. Продолжал прием преднизолона, циклофосфана, антиагрегантов, функция почек оставалась стабильной, отмечена дальнейшая положительная рентгенологическая динамика в легких. В ноябре 1985 г. циклофосфан заменен азатиоприном, на фоне лечения которым состояние оставалось удовлетворительным, в крови СОЭ 10 мм/ч, однако вновь отмечено нарастание протеинурии, в связи с чем больной повторно госпитализирован. По органам пато­логии нет. В моче: относительная плотность 1,025, белок 5,1 г/л, эритроциты 6—8 в поле зрения. Креатинин сыворотки крови 0,123 ммоль/л (1,4 мг%), КФ 76 мл/мин.

Проведена пункционная биопсия почки, при гистологическом иссле­довании обнаружена картина очагового фибропластического гломеру­лонефрита.

В связи с сохраняющейся активностью почечного процесса на фоне общей стабилизации основных проявлений ГВ решено повторить лече­ние плазмаферезом. Повторно проведено 5 сеансов плазмафереза, осложнений лечения не наблюдалось. Протеинурия понизилась до 0,3—1,5 г/л. Больной продолжает прием азатиоприна в дозе 100 мг/сут и преднизолона 10 мг/сут., работает по специальности (1988 г.).

 

Таким образом, у больного ГВ острого течения с преимущественным поражением почек и быстро прогрес­сирующей почечной недостаточностью терапия дала кли­нический эффект, который можно расценивать как ре­миссию.

Несмотря на лечение иммунодепрессантами, у части больных ГВ развивается почечная недостаточность, которая требует проведения гемодиализа или пересадки почки. Эти процедуры при ГВ используются редко. S. Kuross и соавт. (1981) обобщили результаты несколь­ких авторов, имевших опыт по пересадке почки и прове­дению диализа у больных ГВ. Из 9 наблюдавшихся 5 проводился гемодиализ или перитонеальный диализ в сочетании с иммунодепрессивной терапией в связи с острой почечной недостаточностью. Все больные лечились хроническим программным гемодиализом продолжитель­ностью от 2 мес до 2 лет с последующей пересадкой почки. После пересадки почки больные продолжали прием иммунодепрессантов; обострение ГВ наблюдалось у 1 из 9; умерли 3 больных (от вторичной инфекции), живы 6 больных (сроки от 7 мес до 7 лет).

Среди наших больных ГВ лечение программным ге­модиализом проведено одной больной в возрасте 18 лет с быстро прогрессирующей почечной недостаточностью. Лечение гемодиализом начали через 3 мес от начала заболевания и продолжали в течение 12 мес. Попытка назначения цитостатиков оказалась безуспешной в связи с непереносимостью. Больная умерла через год от актив­ного васкулита.

 

Прогноз

Прогноз нелеченого ГВ плохой, средняя продолжи­тельность жизни больных 5 мес, менее чем 20% живут год, 7% доживают до 2 лет. Терапия глюкокортикостероидами позволила продлить среднюю продолжитель­ность жизни больных до года. Применение цитостатиков и плазмафереза существенно изменило прогноз ГВ. Одна­ко результаты лечения у отдельных авторов заметно различаются. Так, Н. Lehmann и соавт. (1980) сообщают о неблагоприятных исходах у 9 из 16 больных ГВ, наблю­давшихся в течение 2 лет; S. Brandwein и соавт. (1983), лечившие цитостатиками 13 больных, отметили выжива­ние в течение 1 года 56%. A. J. Pinching и соавт. (1983) указывают на более тяжелый прогноз при поражении почек: 10 из 18 больных этой группы умерли (67%); 8 живут (сроки от 3 до 5 лет).

Контрастируют с указанными работами результаты, достигнутые А. S. Fauci и соавт. (1983). Используя лече­ние циклофосфаном у 85 больных ГВ, авторы добились стойкой ремиссии в 93% случаев со средней продолжи­тельностью ремиссии 48 мес; 27 из 79 больных в связи с хорошими результатами не получают иммунодепрессивной терапии в среднем 35 мес.

Причинами смерти при ГВ являются активный вас­кулит (при поздно диагностированных случаях и неадек­ватной терапии); инфекция, ХПН.

По нашим данным, продолжительность жизни больных, леченных цитостатиками, составила 45,9 мес, а при назна­чении глюкокортикостероидов —18,7 мес.

При лечении глюкокортикостероидами 5-летняя выжи­ваемость больных ГВ составила 12%, а при сочетании терапии с цитостатиками—61% (рис. 25). Умерли 18 из 40 наблюдаемых больных (45%), из них 4 человека не получали патогенетической терапии в связи с запозда­лой диагностикой. Лечение глюкокортикостероидами проводилось больным в ранние сроки наблюдения (70-е годы), когда отсутствовал опыт лечения цитостатиками, или при непереносимости последних.

Летальность при лечении цитостатиками составила, по нашим наблюдениям, 32% (8 из 25 больных), из них у 2 причиной смерти были ятрогенные осложнения. Причина смерти при различных программах лечения и про­должительность жизни больных ГВ обобщены в табл. 19.

 

 

Рис. 25. Выживаемость боль­ных гранулематозом Вегене­ра при лечении глюкокорти­костероидами (1) и сочетанной терапии с цитостатика­ми (2).

 

 

Таким образом, по результатам наших наблюдений прогноз больных ГВ и выживаемость зависят от: 1) рано начатого лечения (в течение первых 2 мес); 2) выбора препаратов (предпочтение следует отдавать циклофосфану); 3) длительности проводимого лечения (не менее 5 лет); 4) переносимости препаратов и возникших ос­ложнений (особенно инфекционных).

 

Таблица 19. Причины смерти при различных программах лечения и продолжительность жизни больных гранулематозом Вегенера

 

Лечение Число умерших Средняя продолжи­тельность жизни,мес Причины смерти
Не проводилось 4 5 Генерализованный васкулит
Преднизолон 6 18,7 Генерализованный васкулит
Преднизолон + азатиоприн 6 45,9 ХПН (2); легочно-сердечная недостаточность (1) легочное кровотечение (1) кровоизлияние в мозг (1) генерализованный васку­лит (1)
Преднизолон + азатиоприн (циклофосфан) 2 10 Туберкулез (1); сепсис (1)

 

 



Поделиться:


Последнее изменение этой страницы: 2019-12-15; просмотров: 211; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы!

infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 3.90.255.22 (0.019 с.)