Биодоступность лекарств: сущность, детерминанты, зависимость от пресистемной элиминации и качества лекарственной формы.

Биодоступность (F) – полнота и скорость всасывания при внеситемных путях введения. ≤ 1, где AUC – площадь под фармакокинетической кривой. Биодоступность отражает количество неизмененного вещества, которое достигло системного кровотока, относительно исходной дозы препарата.

Детерминанты биодоступности:

1) скорость всасывания

2) полнота всасывания - недостаточная абсорбция ЛС вследствие его очень высокой гидрофильности или липофильности, метаболизма бактериями кишечника при энтеральном введении и т.д.

3) пресистемная элиминация – биотрансформация в печени (в основном)

При высокой пресистемной элиминации биодоступность ЛС низкая (нитроглицерин при энтеральном введении). Биодоступность определяется и качеством лекарственной формы, например, использование сублингвальных таблеток и ректальных суппозиториев помогает ЛС избежать пресистемной элиминации.

Биодоступность > 70% считается высокой, ниже 30% - низкой.

Распределение лекарств в организме. Отсеки распределения, молекулярные лиганды лекарств. Детерминанты распределения. Роль кровотока.

Универсальная особенность распределения большинства ЛС – неравномерность.

Отсеки распределения:

1. Внеклеточное пространство (плазма, межклеточная жидкость)

2. Клетки (цитоплазма, мембрана органелл)

3. Жировая и костная ткань (депонирование ЛС)

Молекулярные лиганды ЛС:

а) специфические и неспецифические рецепторы

б) белки крови (альбумин, гликопротеин) и тканей

в) полисахариды соединительной ткани

г) нуклеопротеиды (ДНК, РНК)

Детерминанты распределения:

а) состав вещества

б) структура барьеров

в) взаимодействие с лигандами

г) кровоток – величина кровотока прямо пропорционально определяет распределение ЛС, при этом оно будет накапливаться преимущественно в областях с наиболее интенсивным кровотоком.

25. Объем распределения: сущность, размерность, количественное выражение, детерминанты.

Кажущийся объём распределения (V_d) – кажущееся (мнимое, расчетное) водное пространство, которое должен занять препарат при концентрации равной концентрации в плазме (условно принимается, что концентрации вещества в плазме и других жидких средах организма одинаковы).

(л, л/кг)

Объем распределения дает представление о фракции вещества, находящейся в плазме крови. Для липофильных соединений, легко проникающих через тканевые барьеры и имеющих широкое распределение (в плазме, в интерстициальной жидкости, во внутриклеточной жидкости) характерно высокое значение V_d.Если вещество в основном циркулирует в крови — V_dимеет низкие величины. Данный параметр важен для рационального дозирования веществ, а также для определения константы скорости элиминации (K_e) и периода полувыведения (t_1/2).

Детерминанты объема распределения:

1) молекулярная масса ЛС, его ионизация и полярность

2) возраст и пол организма

3) беременность

4) патологические состояния (заболевания печени, почек, ССС)

Понятие о фармакокинетических моделях (однокамерной, двухкамерной).

Однокамерная модель

ЛВ мгновенно распределяется после внутривенного введения однократной дозы. Если механизмы для устранения лекарственного средства, таких как биотрансформация печеночными ферментами и почечная секреция, не насыщены при введении терапевтической дозы, логнормальный график изменения плазменной концентрации во времени будет линеен.

Элиминация ЛВ происходит согласно кинетики первого порядка - то есть фракция лекарственного вещества, элиминирующая в единицу времени, постоянна.

Наклон логнормальной оси -k, где k - постоянная скорости элиминации и имеет размерность время^-1.

Плазменная концентрация ЛВ (C_t) в любое время t после введения в организм составляет:

Ln C_t = Ln C₀ – kt.

Константа элиминации (k), V_d, и общий клиренс (CL) связаны выражением: CL = k × V_d

Модель с двумя камерами

Иллюстрирует более реальное сочетание механизмов элиминации и уравновешивания с внесосудистой средой. Результирующий график показывает начальную фазу распределения, время, требуемое ЛВ для достижения равновесного состояния между центральной камерой (плазменное пространство) и второй камерой (ткани, поглощающие лекарство и жидкости в которые лекарственное вещество распределяется). За фазой распределения следует медленная фаза элиминации первого порядка.

Для препаратов, которые удовлетворяют условиям двухкамерной модели, значение С₀, получается экстраполяцией фазы элиминации до пересечения с осью ординат. С₀ используется для вычисления объема распределения и константы элиминации.

Формулы для расчета С_t и CL, приведенные для однокамерной модели, также применяются в течение фазы элиминации для препаратов, которые удовлетворяют условиям модели с двумя камерами.

27. Общий вид экспоненциальной кинетики (первого порядка), описывающей процесс элиминации вещества из плазмы крови (для случая однокамерной модели).

Элиминация первого порядка объясняет устранение большинства препаратов. Фракция лекарственного вещества, элиминирующая в единицу времени постоянна, то есть изменение концентрации лекарственного вещества в плазме представляет собой линейную функцию. Элиминация первого порядка встречается, когда системы устранения не насыщены лекарственным веществом.

28. Кинетика элиминации лекарств нулевого порядка (для случая, когда скорость элиминации не зависит от концентрации препарата в плазме крови).

 

 

ЛС с кинетикой элиминации нулевого порядка (кинетики насыщения) характерно то, что скорость элиминации не зависит от концентрации препарата, а, например, ограничена количеством какого-либо фермента, метаболизирующего данное ЛС. При процессах нулевого порядка период полуэлиминации постоянной величиной не является.