D/время и Css прямо пропорциональны.

2) За каждый последующий период полувыведения концентрация прирастает на половину от оставшейся до достижения Сss. Все ЛС, подчиняющиеся закону элиминации 1-ого порядка, будут достигать Css через 4-5 периодов полуэлиминации.

36. Примерный расчет Сss, достигаемой при непрерывном введении препарата в кровоток с постоянной скоростью, управление уровнем Css_.

Подходы к управлению уровнем Сss: изменить вводимую дозу ЛС или интервал введения.

37. Описание кинетики концентрации препарата в крови при прерывистом (дискретном) введении лекарств в организм. C_ss среднее, максимальное и минимальное.

Прерывистое введение ЛС – введение определенного количества ЛС через некоторые промежутки времени.

Равновесная стационарная концентрация достигается через 4-5 периодов полуэлиминации, время ее достижения не зависит от дозы. Колебания концентрации ЛС пропорциональны T/t_1/2.

, Css прямо пропорциональна дозе ЛС и обратно пропорциональна интервалу введения и клиренсу ЛС.

C_ss^min = C_ss^max × (1 – эл. фр.)

38. Примерный расчет средней стационарной концентрации препарата (C_ss) в плазме крови, достигаемой при дискретном введении лекарств.

Ориентировочный расчет границ колебаний концентрации препарата в плазме крови в равновесной стационарной фазе (насыщения) при дискретном введении лекарств.

C_ss^min = C_ss^max × (1 – эл. фр.), где (1-эл.фр.) - это часть дозы, остающаяся в организме перед очередным введением.

40. Управление уровнем C_ss и размахом колебаний концентрации лекарственного вещества в плазме крови путем изменения дозы и интервала введения препарата.

1. Изменить дозу ЛС: введение 0,5D диапазон колебаний концентрации препарата в крови уменьшается в 2 раза, средняя концентрация препарата достигает 0,5D за 5-6 периодов полувыведения. При введении ЛС дозой 2D диапазон колебаний и средняя концентрация увеличиваются в два раза.

2. Изменить интервал введения ЛС: увеличение интервала введения в 2 раза средняя концентрация ЛС в крови будет равна половине концентрации при нормальном интервале введения.

3. Можно одновременно изменить дозу и интервал введения.

Для определения адекватного режима введения препарата необходимо рассчитать Css^max и Css^min. Диапазон колебаний при этом не должен превысить 2Css.

Терапевтический и токсический диапазоны (интервалы) концентраций препарата в крови. Понятие об адекватном режиме введения дискретных доз.

Терапевтический диапазон (коридор безопасности, терапевтическое окно) – это интервал концентраций от минимальной терапевтической до вызывающей появление первых признаков побочных действий.

Токсический диапазон – интервал концентрации от минимально токсической до смертельной (?).

Адекватный режим введения дискретных доз: такой режим введения, при котором флюктуация концентрации препарата в крови укладывается в терапевтический диапазон.

Вводная (загрузочная) доза, терапевтический смысл. Примерный расчет загрузочной дозы. Условия и ограничения использования загрузочных доз в фармакотерапии.

Вводная (загрузочная) доза – доза, вводимая за один прием и заполняющая весь объем распределения в действующей терапевтической концентрации.

ВД=(Css*Vd)/F.

[Css]=мг/л, [Vd]=л/кг

Загрузочная доза может быть введена за один раз лишь тогда, когда игнорируется процесс распределения вещества (кинетика двухкамерной модели).

Если распределение препарата происходит значительно медленнее, чем его поступление в кровь, введение сразу всей загрузочной дозы (особенно внутривенно) создаст концентрацию значительно выше терапевтической (возникновение токсических эффектов), поэтому введение нагрузочных доз всегда должно быть медленным или дробным.

Поддерживающие дозы, терапевтический смысл. Примерный расчет оптимального режима дозирования при систематическом введении препарата.

Поддерживающая доза – доза ЛС, вводимая систематически, которая заполняет объем клиренса, т.е. тот фрагмент Vd, который очищается от ЛС за интервал T.

ПД компенсирует потери с клиренсом за интервал между введениями препарата.

ПД=(Css*Cl* T)/F.

Расчет режима оптимального дозирования:

Пример: быстро купировать приступ БА в/в введением ТФ, поддержать эффект в/в инфузией в течение 6 часов и затем перейти на систематический пероральный прием ЛС.

Исходные данные: вес 50 кг, ТС=15 мг/л, CL=2,5 л/ч, Vd=35 л/70 кг.

1. Загрузочная доза ВД в/в:

ВД=Css*Vd/F, F=1, Vd=Vd(70)*50/70=25

ВД=15*25=375 мг ® в капельницу на 90 мл физ. раствора, ввести за 30 мин, 3 мл/мин.

2. Поддерживающая доза в/в ПД:

ПД=CL * Css * T, T=6 часов

ПД=2,2 л/ч * 15 мг/л * 6 ч = 225 мг ® 360 мл (60 мл/ч, 1 мл/мин)

3. Поддерживающая доза per os

ПД p.o.= CL*Css* T/F, F=0,96=1

Принимать через ® 4 ч = 2,5*15 * 4= 150 мг

® 8 ч = 300 мг

® 24 ч = 900 мг

Расчет амплитуды колебаний: Cmax и Cmin при различных значениях T (t_1/2 ТФ 8 ч)

T= 4 ч, Cmax=F*D/(Vd*элиминируемая фракция дозы за T) = (1*150)/(0,35*25)=17,1 мг/л

Cmin=Сmax*Остаточная фракция= 17,1*0,65 = 11,1 мг/л

Оценка: минимальная амплитуда колебаний около ТС

T=8 ч, Сmax=300/(25*0,5)=24 мг/л

Сmin=24*0,5=12 мг/л

Оценка: допустимая амплитуда колебаний около ТС

T=24 ч, Сmax=(900/25*0,88)=40,9 мг/л

Сmin=40,9*0,12=4,9 мг/л

Оценка: неприемлима амплитуда колебаний от токсичной до неэффективной