Коллоквиум 1 по общей фармакологии.

Коллоквиум 1 по ОБЩЕЙ ФАРМАКОЛОГИИ.

Польза и риск при назначении лекарств. Основания для применения лекарств.

Основания для применения лекарств:

1) недостаточность профилактических средств

2) жизненные показания

3) очевидная необходимость, основанная на уровне знаний и опыте

4) стремление к повышению качества жизни

Риск – вероятность того, что результатом воздействия будет вред или ущерб, равен отношению числа неблагоприятных (аверсивных) событий к численности группы риска.

Категории риска при назначении лекарств:

а) неприемлемый (вред > пользы)

б) приемлемый (польза > вреда)

в) незначительный (10⁵ – уровень безопасности)

г) осознанный

Польза при назначении лекарств:

1) возможность коррекции или устранения причины заболевания

2) облегчение симптомов заболевания при невозможности его лечения

3) замещение лекарственными веществами естественных БАВ, не вырабатываемых организмов или вырабатываемых в недостаточном количестве

4) осуществление профилактики заболеваний (вакцины и др.)

Фармакология как наука. Разделы современной фармакологии.

Фармакология – наука о лекарствах во всех аспектах – теоретическая основа терапии:

а) наука о взаимодействии химических веществ с живыми системами

б) наука об управлении процессами жизнедеятельности организма с помощью химических веществ.

Разделы современной фармакологии:

1) фармакодинамика – изучает а) воздействие ЛС на организм человека, б) взаимодействие различных ЛС в организме при одновременном их назначении, в) влияние возраста и различных заболеваний на действие ЛС

2) фармакокинетика – изучает всасывание, распределение, метаболизм и экскрецию ЛС

3) фармакогенетика – изучает роль генетических факторов в формировании фармакологического ответа организма на ЛС

4) фармакоэкономика – оценивает результаты использования и стоимость ЛС для принятия решения о последующем их практическом применении

5) фармакоэпидемиология – изучает применение ЛС и их эффекты на уровне популяций или больших групп людей для обеспечения применения наиболее эффективных и безопасных ЛС

Основные понятия фармакологии – фармакологическая активность, фармакологическое действие, фармакологический эффект химических веществ.

Фармакологическая (биологическая) активность – свойство вещества вызывать изменения в биосистеме (организме человека).

Фармакологическое действие – влияние на объекты и его мишени.

Фармакологический эффект – результат действия вещества в организме (модификация физиологических, биохимических процессов, морфологических структур) – количественное, но не качественное изменение в состоянии биосистем (клеток, тканей, органов).

Факторы, обеспечивающие терапевтический эффект лекарственных средств – фармакодинамическое действие, плацебо-эффекты.

Фармакодинамическое действие – результат действия вещества в организме, количественное изменение состояния биосистем (клеток, тканей, органов).

Плацебо – любой компонент терапии, не оказывающий никакого специфического биологического воздействия на болезнь, являющуюся объектом лечения.

Применяется с целью контроля при оценке действия ЛС и для того, чтобы принести пользу больному без каких-либо фармакологических средств в результате только психологического воздействия (т.е. плацебо-эффекта).

Все виды лечения имеют психологический компонент, либо доставляющий удовлетворения (плацебо-эффект), либо вызывающий беспокойство (ноцебо-эффект).

Пример плацебо-эффекта: быстрое улучшение у больного вирусной инфекцией при применении антибиотиков.

Благоприятность плацебо-эффекта связана с психологическим воздействием на пациента. Он будет максимальным лишь при его использовании в сочетании с методами лечения, имеющими выраженный специфический эффект. Дорогостоящие вещества в качестве плацебо также способствуют достижению большего ответа.

Показания к применению плацебо:

1) слабые психические нарушения

2) психологическая поддержка пациента с неизлечимой хронической болезнью или с подозрением на тяжелый диагноз.

Лекарственное вещество, лекарственное средство, лекарственный препарат, лекарственная форма

Лекарственное средство – любое вещество или продукт, используемые, чтобы модифицировать или исследовать физиологические системы или патологические состояния для блага реципиента (по ВОЗ, 1966 г.); индивидуальные вещества, смеси веществ или композиции неизвестного состава, обладающие доказанными лечебными свойствами.

Лекарственное вещество – индивидуальное химическое соединение, используемое в качестве лекарственного средства.

Лекарственная форма – удобная для практического применения форма, придаваемая лекарственному средству для получения необходимого лечебного или профилактического эффекта.

Лекарственный препарат – лекарственное средство в определенной лекарственной форме, разрешенное органом государственного управления.

Названия лекарств, лекарства-генерики.

Названия лекарств:

а) полное химическое название: пара-ацетаминофенол

б) международное (непатентованное, официально утверждено в фармакопее): «Парацетамол»

в) торговое (патентованное): «Панадол»

Генерические ЛС (лекарства-генерики) – ЛС, обладающие химической, биологической и клинической эквивалентностью с известными ЛС, у которых истек срок действия патентной защиты.

Понятия о фармакокинетике и фармакодинамике.

Фармакокинетика – все, что делает организм с ЛС: изучает всасывание, распределение, метаболизм (биотрансформацию), связь с белками плазмы и других тканей и элиминацию ЛС.

Фармакодинамика – все, что делает ЛС с организмом: изучает локализацию, механизм действия, биохимические, физиологические, побочные, токсические эффекты ЛС, их силу и длительность.

8. Основные составляющие фармакокинетики:

- всасывание ЛС

- распределение ЛС

- связь с белками плазмы и других тканей

- метаболизм (биотрансформация) ЛС

- элиминация ЛС из организма

9. Пути введения лекарств в организм. Пресистемная элиминация лекарственных веществ.

Пути введения лекарств в организм:

1. Для системного действия

а. Энтеральный путь введения:

- внутрь (per os) - перорально

- сублингвально

- ректально

- через зонд (например, в 12-ти перстную кишку)

б. Парентеральный путь введения: внутривенно, подкожно, внутримышечно, ингаляционно, субарахноидально, трансдермально.

2. Для местного воздействия:

- накожно (эпикутарно)

- на слизистые

- в полости (брюшную, плевральную, суставную)

- в ткани (инфильтрация)

Пресистемная элиминация ЛВ – потери ЛС до попадания в общую систему циркуляции (т.е. в системный кровоток) – потери при первом прохождении (через печень).

Перенос лекарств через биологические барьеры: основные механизмы и детерминанты.

Основные механизмы переноса ЛВ:

1) пассивные:

а) фильтрация через водные каналы мембран (диаметр пор порядка 4 Ắ), характерен для воды, некоторых ионов, мелких гидрофильных молекул (мочевина).

б) диффузия в липидах – основной механизм переноса ЛВ, препараты диффундируют пассивно по градиенту концентраций.

2) активные (т.е. протекающие с затратой энергии):

а) активный перенос – перенос ЛВ независимо от градиента концентрации с использованием энергии АТФ, характерен для гидрофильных полярных молекул, ряда неорганических ионов, сахаров, аминокислот, пиримидинов.

б) микровезикулярный транспорт (пиноцитоз) – инвагинация клеточной мембраны и последующий захват ЛВ с образованием вакуоли (всасывание витамина В₁₂ в комплексе с внутренним фактором Касла и некоторых белковых молекул).

Перенос лекарств в системе межуточная ткань - кровяное русло. Механизмы, детерминанты и ограничения переноса. Свободная и связанная фракция вещества в плазме крови, влияние на действие, перенос, элиминацию.

Препараты циркулируют в плазме в двух фракциях:

а) свободной – только эта форма фармакологически активна

б) связанной с плазменным белком или другим составными частями крови (эритроцитами):

1) величина связывания с белками плазмы для разных веществ является переменной и может варьировать от 0 % до 99 % предела

2) только свободные ЛВ проникают через стенки капилляров; высокая степень связывания с белками плазмы может отодвигать наступление эффекта или продлевать продолжительность действия

3) некоторые плазменные белки связывают много различных препаратов, в то время как другие белки агрегируют только один или ограниченное число (альбумин сыворотки связывает кислые препараты, α₁-гликопротеин и липопротеины – основные).

Последствия связывания с белками плазмы:

а. Уменьшение связывания с белками плазмы приводит к:

— улучшению проникновения ЛВ из плазмы в ткани

— улучшению фильтрации и почечной экскреции ЛВ

— метаболизму (в т.ч. печенью) ЛВ

б. Возникновение токсических эффектов (конкуренция разных ЛС за связывание с белками плазмы ® вытеснение одного ЛС другим ® высокий уровень ЛС в плазме ® токсические эффекты).

Свободная и связанная фракция находятся в состоянии равновесия: молекулы ЛС быстро (порядка мс) переходят из одной фракции в другую.

Закон диффузии Фика.

Описывает пассивный перенос молекул по концентрационному градиенту:

С₁ – более высокая концентрация, С₂ – более низкая концентрация

Площадь – площадь, через которую осуществляется диффузия

Коэффициент_проницаемости – мера подвижности молекул лекарства в среде, где происходит диффузия.

Толщина – длина пути, по которому идет диффузия.

В случае липидной диффузии главный показатель подвижности ЛВ - коэффициент распределения «масло/вода», так как он определяет, как легко лекарство проникает через липидные мембраны из водной среды.

Однокамерная модель

ЛВ мгновенно распределяется после внутривенного введения однократной дозы. Если механизмы для устранения лекарственного средства, таких как биотрансформация печеночными ферментами и почечная секреция, не насыщены при введении терапевтической дозы, логнормальный график изменения плазменной концентрации во времени будет линеен.

Элиминация ЛВ происходит согласно кинетики первого порядка - то есть фракция лекарственного вещества, элиминирующая в единицу времени, постоянна.

Наклон логнормальной оси -k, где k - постоянная скорости элиминации и имеет размерность время^-1.

Плазменная концентрация ЛВ (C_t) в любое время t после введения в организм составляет:

Ln C_t = Ln C₀ – kt.

Константа элиминации (k), V_d, и общий клиренс (CL) связаны выражением: CL = k × V_d

Модель с двумя камерами

Иллюстрирует более реальное сочетание механизмов элиминации и уравновешивания с внесосудистой средой. Результирующий график показывает начальную фазу распределения, время, требуемое ЛВ для достижения равновесного состояния между центральной камерой (плазменное пространство) и второй камерой (ткани, поглощающие лекарство и жидкости в которые лекарственное вещество распределяется). За фазой распределения следует медленная фаза элиминации первого порядка.

Для препаратов, которые удовлетворяют условиям двухкамерной модели, значение С₀, получается экстраполяцией фазы элиминации до пересечения с осью ординат. С₀ используется для вычисления объема распределения и константы элиминации.

Формулы для расчета С_t и CL, приведенные для однокамерной модели, также применяются в течение фазы элиминации для препаратов, которые удовлетворяют условиям модели с двумя камерами.

27. Общий вид экспоненциальной кинетики (первого порядка), описывающей процесс элиминации вещества из плазмы крови (для случая однокамерной модели).

Элиминация первого порядка объясняет устранение большинства препаратов. Фракция лекарственного вещества, элиминирующая в единицу времени постоянна, то есть изменение концентрации лекарственного вещества в плазме представляет собой линейную функцию. Элиминация первого порядка встречается, когда системы устранения не насыщены лекарственным веществом.

28. Кинетика элиминации лекарств нулевого порядка (для случая, когда скорость элиминации не зависит от концентрации препарата в плазме крови).

 

 

ЛС с кинетикой элиминации нулевого порядка (кинетики насыщения) характерно то, что скорость элиминации не зависит от концентрации препарата, а, например, ограничена количеством какого-либо фермента, метаболизирующего данное ЛС. При процессах нулевого порядка период полуэлиминации постоянной величиной не является.

Вводная (загрузочная) доза, терапевтический смысл. Примерный расчет загрузочной дозы. Условия и ограничения использования загрузочных доз в фармакотерапии.

Вводная (загрузочная) доза – доза, вводимая за один прием и заполняющая весь объем распределения в действующей терапевтической концентрации.

ВД=(Css*Vd)/F.

[Css]=мг/л, [Vd]=л/кг

Загрузочная доза может быть введена за один раз лишь тогда, когда игнорируется процесс распределения вещества (кинетика двухкамерной модели).

Если распределение препарата происходит значительно медленнее, чем его поступление в кровь, введение сразу всей загрузочной дозы (особенно внутривенно) создаст концентрацию значительно выше терапевтической (возникновение токсических эффектов), поэтому введение нагрузочных доз всегда должно быть медленным или дробным.

Поддерживающие дозы, терапевтический смысл. Примерный расчет оптимального режима дозирования при систематическом введении препарата.

Поддерживающая доза – доза ЛС, вводимая систематически, которая заполняет объем клиренса, т.е. тот фрагмент Vd, который очищается от ЛС за интервал T.

ПД компенсирует потери с клиренсом за интервал между введениями препарата.

ПД=(Css*Cl* T)/F.

Расчет режима оптимального дозирования:

Пример: быстро купировать приступ БА в/в введением ТФ, поддержать эффект в/в инфузией в течение 6 часов и затем перейти на систематический пероральный прием ЛС.

Исходные данные: вес 50 кг, ТС=15 мг/л, CL=2,5 л/ч, Vd=35 л/70 кг.

1. Загрузочная доза ВД в/в:

ВД=Css*Vd/F, F=1, Vd=Vd(70)*50/70=25

ВД=15*25=375 мг ® в капельницу на 90 мл физ. раствора, ввести за 30 мин, 3 мл/мин.

2. Поддерживающая доза в/в ПД:

ПД=CL * Css * T, T=6 часов

ПД=2,2 л/ч * 15 мг/л * 6 ч = 225 мг ® 360 мл (60 мл/ч, 1 мл/мин)

3. Поддерживающая доза per os

ПД p.o.= CL*Css* T/F, F=0,96=1

Принимать через ® 4 ч = 2,5*15 * 4= 150 мг

® 8 ч = 300 мг

® 24 ч = 900 мг

Расчет амплитуды колебаний: Cmax и Cmin при различных значениях T (t_1/2 ТФ 8 ч)

T= 4 ч, Cmax=F*D/(Vd*элиминируемая фракция дозы за T) = (1*150)/(0,35*25)=17,1 мг/л

Cmin=Сmax*Остаточная фракция= 17,1*0,65 = 11,1 мг/л

Оценка: минимальная амплитуда колебаний около ТС

T=8 ч, Сmax=300/(25*0,5)=24 мг/л

Сmin=24*0,5=12 мг/л

Оценка: допустимая амплитуда колебаний около ТС

T=24 ч, Сmax=(900/25*0,88)=40,9 мг/л

Сmin=40,9*0,12=4,9 мг/л

Оценка: неприемлима амплитуда колебаний от токсичной до неэффективной

Концепция рецепторов в фармакологии: молекулярная природа рецепторов, сигнальные механизмы действия лекарств. Типы трансмембранной сигнализации и вторичные посредники, участвующие в реализации действия лекарств.

Концепция рецепторов в фармакологии:

1. Рецепторы детерминируют количественные закономерности действия ЛС

2. Рецепторы ответственны за селективность действия ЛС

3. Рецепторы посредники действия фармакологических антагонистов

Концепция рецепторов - основа целенаправленного применения лекарственных средств, влияющих на регуляторные, биохимические процессы и коммуникации.

Молекулярная природа рецепторов:

1. регуляторные белки, посредники действия различных химических сигналов (нейромедиаторов, гормонов, аутокоидов)

2. ферменты и трансмембранные белки переносчики (Na⁺, K⁺ АТФаза)

3. структурные белки (тубулин, белки цитоскелета, клеточная поверхность)

4. ядерные белки и нуклеиновые кислоты

Сигнальные механизмы действия лекарств:

1) проникновение растворимых в липидах лигандов через мембрану и их действие на внутриклеточные рецепторы.

2) сигнальная молекула связывается с внеклеточным доменом трансмембранного белка и активирует ферментативную активность его цитоплазматического домена.

3) сигнальная молекула связывается с ионным каналом и регулирует его открытие.

4) сигнальная молекула связывается с рецептором на поверхности клетки, который сопряжен с эффекторным ферментом посредством G-белка. G-белок активирует вторичный посредник.

Типы трансмембранной сигнализации:

а) через 1-TMS-рецепторы, обладающие и не обладающие тирозинкиназной активностью

б) через 7-ТMS-рецепторы, связанные с G-белком

в) через ионные каналы (лиганд-зависимые, потенциал-зависимые, щелевые контакты)

Вторичные посредники: цАМФ, ионы Ca2+, ДАГ, ИФ3.

60. Количественные закономерности фармакологического эффекта. Модель Кларка-Ариенса и ее следствия. Общий вид зависимости концентрация – эффект в нормальных и логнормальных координатах.

Модель Кларка-Ариенса:

1. Взаимодействие между лигандом (L) и рецептором (R) обратимы.

2. Все рецепторы для данного L – эквивалентны и независимы (их насыщение не влияет на другие рецепторы).

3. Эффект прямопорционален числу занятых рецепторов.

4. Лиганд существует в двух состояниях: свободном и связанном с рецептором.

R + L ↔ RL → эффект, где Kd – константа равновесия, Ke – внутренняя активность

^{Kd Ke}

Общий вид зависимости концентрация-эффект в:

Нормальных координатах

Логнормальных координатах В диапазоне EC16-EC84 формирующийся эффект прямо пропорционален log дозы ЛС

Emax – максимальный эффект системы на фармакологическое действие.

EC₅₀ (ED₅₀) – 50% эффективная концентрация, вызывающий эффект, равный половине максимального

Параболическая зависимость концентрация – эффективность соответствует закону убывания отклика. Ответ на малые дозы ЛС обычно возрастает прямо пропорционально дозе. Однако при увеличении дозы прирост ответной реакции снижается и в конечном счете может быть достигнута доза, при которой не происходит дальнейшего увеличения ответа.

Лекарственные формы.

Лекарственные формы – удобные для практического применения формы, придаваемые лекарственным средствам для получения необходимого лечебного или профилактического эффекта. Делятся в зависимости от консистенции на:

а) жидкие (растворы, настойки, настои, отвары, экстракты, слизи, эмульсии, суспензии, микстуры, линименты)

б) мягкие (мази, пасты, суппозитории, пластыри)

в) твердые (таблетки, драже, порошки)

Требования к инъекционным лекарственным формам.

Для инъекций используются следующие лекарственные формы: ампулы, флаконы.

Требования к инъекционным лекарственным формам:

1) стерильность

2) стойкость

3) апирогенность

4) не содержать механических примесей

5) быть в ряде случаев изотоничными

Рецепт и его структура.

Рецепт - это письменное обращение врача к фармацевту с требованием отпустить лекарство в определенной форме и дозировке с указанием способа его применения

В рецепте различают следующие части:

1. Inscriptio - заглавие, надпись. Здесь пишется дата выдачи рецепта, фамилия, инициалы и возраст больного, фамилия и инициалы врача.

2. Invocatio - обращение к фармацевту. Выражается словом “Recipe” (возьми) или сокращенным обозначением (Rp.)

3. Designatio materiarum - обозначение или наименование лекарственных препаратов с указанием их доз. В сложном рецепте перечисление лекарственных веществ делается в определенной последовательности. Первым указывается основное лекарственное вещество (basis). Затем пишут вспомогательные вещества (adjuvans). После этого указывают инградиенты, исправляющие вкус, запах, цвет лекарства (corrigens). Последними пишутся вещества, которые придают лекарству определенную лекарственную форму (constituens).

4. Subscriptio - предписание (указание) фармацевту. Здесь указывается лекарственная форма, фармацевтические операции, необходимые для ее изготовления, количество отпускаемых доз лекарства.

5. Signatura - указание больному о том, как пользоваться лекарством.

6. Subscriptio medici - подпись врача, выписавшего рецепт, его личная печать.

Обращение врача к фармацевту, название лекарств, входящих в состав рецепта, название лекарственной формы и характер фармацевтических операций пишутся на латинском языке. Название лекарств, ботанические названия растений пишутся с заглавной буквы.

Коллоквиум 1 по ОБЩЕЙ ФАРМАКОЛОГИИ.