Система крови и кроветворения

Система гемопоэза.

Кроветворение (гемопоэз) – процесс, заключающийся в серии клеточных дифференцировок, которые приводят к образованию зрелых клеток периферической крови. Кровь (sanguis) - жидкая ткань, осуществляющая в организме транспорт химических веществ (в том числе и кислорода), благодаря которому происходит интеграция биохимических процессов, протекающих в различных клетках и межклеточных пространствах, в единую систему. Это реализуется благодаря сокращениям сердца. Поддержанию тонуса сосудов и большой суммарной поверхности стенок капилляров, обладающих избирательной проницаемостью. Помимо этого кровь выполняет защитную, регуляторную, терморегуляторную и другие функции.

Кровь состоит из жидкой части (плазмы) и взвешенных в ней клеточных (форменных) элементов (рис. 1). Объем крови в норме составляет в среднем у мужчин 5200 мл, у женщин – 3900 мл, объем клеток составляет 35-;%% от объема крови. Увеличение общего объема крови называется гиперволемией, уменьшение – гиповолемией, увеличение клеточной массы называется полицитемией, уменьшение – олигоцитемией.

 

Рисунок 1. Состав крови.

Органы кроветворения

Основным органом кроветворения у человека после рождения является костный мозг. У эмбриона и плода на определенном этапе гемопоэз происходит экстрамедулярно. Основными источниками клеток крови в этот период являются клетки желточного мешка, а в последующем печень и селезенка. Физиологическое значение клеточных элементов крови,прежде всего, заключается в обеспечении:

Ø газообмена

Ø гемостаза

Ø биологической защиты.

Морфологическая характеристика клеток костного мозга и крови.По современным представлениям, дифференцировка клеток крови осуществляется через ряд последовательных ступеней. Каждая последующая ступень означает возникновение клеток с меньшей степенью универсальности.

Во главе дерева клеток стоит единая стволовая клетка. В роли стволовой выступает клетка, морфологически почти не отличимая от малой лимфоидной клетки. Она способна к длительному самоподдержанию, чувствительна к величине собственного пула и полипотентна, то есть она способна начать дифференцировку в любом из направлений гемопоэза.

Предполагается, что следующая ступень представлена двумя типами клеток с несколько суженными возможностями: клеткой - предшественницей лимфопоэза и клеткой – предшественницей гранулоцитов, моноцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Далее идут клетки третьего класса – унипотентные клетки, поэтинчувствительные, дающие начало отдельным росткам крови. Перечисленные классы клеток с помощью современных морфологических и цитохимических метод не идентифицируются. Четвертый класс кроветворных клеток – бластные элементы, которые можно идентифицировать по ряду цитохимических особенностей, специфических для своего ряда. Это лимфобласты, плазмобласты, миелобласты, монобласты, эритробласты, мегакариобласты. Это клетки проделывают 3-6 делений. С каждым делением они продвигаются по пути дифференцировки и постепенно входят в пятый класс – в класс созревающих клеток. Последний шестой класс – класс зрелых клеток. Эти клетки присутствуют в периферической крови. Пятый и шестой класс клеток хорошо идентифицируется морфологически.

Интенсивность формирования клеток того или иного ряда зависит от действия ряда гуморальных факторов – стимуляторов (поэтинов) или ингибиторов. Функцию лейкопоэтинов выполняют различные колониестимулирующие факторы. Ингибирование гранулоцитов осуществляют лактоферрин и простагландины. Для эритроцитов стимулятором является эритропоэтин, для тромбоцитов – тромбопоэтин, для Т-лимфоцитов – тимозин и Т-ростовой фактор.

Клетки крови в организме человека имеют специализацию: клетки гранулоцитарного ряда и моноциты в основном выполняют защитные функции, эритроциты обеспечивают газообмен, тромбоциты участвуют в гемостазе.

Лейкоциты - белые (бесцветные) кровяные клетки – состоят из цитоплазмы и ядра. В 1 мм ³ крови содержится 4-9 тыс. лейкоцитов. Образуются в костном мозге. Способны сами активно двигаться, могут проникать за стенку капилляров и выходить в межклеточное пространство. По способу движения напоминают амебу. Лейкоциты (лимфоциты, моноциты, гранулоциты) имеют шаровидную форму и участвуют в защитной функции организма.

Лейкоциты делят на 2 группы: гранулоциты (зернистые) и агранулоциты (незернистые). В группу гранулоцитов входят нейтрофилы, эозинофилы и базофилы, а в группу агранулоцитов – лимфоциты и моноциты (рис. 2).

Лимфоциты – белые кровяные тельца, находящиеся преимущественно в лимфе. Лимфоциты играют важную роль в защитных реакциях организма, лимфоциты составляют 20-40% белых кровяных телец. Лимфоциты в отличие от всех других лейкоцитов способны не только проникать в ткани, но и возвращаться обратно в кровь. Они отличаются от других лейкоцитов тем, что живут не несколько дней, а 20 и более лет (некоторые на протяжении всей жизни человека). Лимфоциты представляют собой центральное звено иммунной системы организма. Они отвечают за формирование специфического иммунитета и осуществляют функцию иммунного надзора в организме, обеспечивая защиту от всего чужеродного и сохраняя генетическое постоянство внутренней оболочке специфических участков – рецепторов, активирующих при контакте с чужеродными белками. Лимфоциты осуществляют синтез защитных антител, лизис чужеродных клеток, обеспечивают реакцию отторжения трансплантата, иммунную память, уничтожение собственных мутантных клеток и др.

Общее количество гранулоцитов в организме взрослого человека составляет 2 х 10¹⁰ , 98% из них находится в костном мозге и тканях, 2% - в периферической крови. Гранулоциты костного мозга делятся на две группы: делящийся пул (миелобласты, промиелоциты, миелоциты) и неделящийся, или созревающий, пул (метамиелоциты, палочкоядерные и сегментоядерные формы). Вне костного мозга общий гранулоцитарный пул составляет две равные части: пул, циркулирующий и пул краевых (пристеночных), или капиллярных, гранулоцитов. Между краевым и циркулирующим пулом наблюдается постоянный обмен.

Нормальный цикл развития нейтрофила от морфологически распознаваемой клетки-предшественницы в костном мозге до гибели зрелого гранулоцита у человека длится 14-23 дня. Время созревания от стадии миелобласта до зрелого гранулоцита равно 10-14 дням, при этом митотический пул существует 7 – 5 дней, постмитотический пул в костном мозге 6 – 5 дней, в периферической крови 6,5 час, в тканях 1 – 2 дня. Нейтрофильные гранулоциты разрушаются преимущественно в желудочно-кишечном тракте и в легких. Зрелые нейтрофильные гранулоциты участвуют в фагоцитозе.

 

Лимфоциты Моноциты

 

Гранулоциты

 

Нейтрофил Базофил Эозинофил

Рисунок 2. Лейкоциты.

Наиболее важным механизмом в «убийстве» бактерий является освобождение активного кислорода из пероксида при участии пероксидазы. Однако функцию нейтрофилов нельзя свести только к одному фагоцитозу. Нейтрофильные гранулоциты на своей поверхности имеют рецепторы иммуноглобулинам класса G и факторам комплемента С₁, С_2, С_3, и С_4. Из специфической зернистости нейтрофилов был выделен белок, вызывающий стаз в капиллярах и повышение их проницаемости. Нейтрофильные гранулоциты способны выделять пироген, повышающий температуру тела организма.

Эозинофильные гранулоциты в своем развитии проходят те же ступени созревания, что и нейтрофильные. Они образуются в костном мозге, где их суммарное количество не превышает 4% от всего клеточного состава. Созревание эозинофилов в костном мозге продолжается 3-4 дня, циркуляция в периферической крови 4,5 – 5 ч, после чего они перемещаются в ткани. Общая продолжительность жизни эозинофилов равна 8-12 дням. Депонирование эозинофилов происходит в рыхлой подслизистой соединительной ткани дыхательного и пищеварительного трактов.

Эозинофильные гранулоциты представляют собой лизосомальные структуры с высоким содержанием кислых гидролаз. Они способны к фагоцитозу и могут фагоцитировать бактерии, микоплазмы, гранулы тучных клеток, комплексы антиген - антитело. Их основная функция – фагоцитоз иммунных комплексов. В отличие от своих собратьев по гранулоцитарному ряду – нейтрофилов, эозинофилы в своем составе не содержат лизоцим и щелочную фосфатазу. Эозинофилы реагируют на хемотаксические факторы, которые выделяют тучные клетки и базофилы, а также реагируют на иммунные комплексы антиген-антитело. Эозинофилы наиболее активно проявляют свои свойства в сенсибилизированных тканях. Эозинофилы участвуют в реакциях гиперчувствительности, как замедленного, так и немедленного типа.

Базофильные гранулоциты наименее изучены. Это самые мелкие клетки гранулоцитарного ряда, их величина колеблется от 8 до 14 мкм. Популяция базофилов малочисленна. Как и гранулоциты, базофилы в периферической крови, выйдя из костного мозга, циркулируют несколько часов, после чего мигрируют в ткани, где живут и функционируют несколько часов в течение 8-12 дней. Базофилы вместе с другими лейкоцитами участвуют в воспалительном процессе. В воспалительном участке базофилы выделяют гепарин, серотонин и гистамин, которыми и обусловлены функции базофилов в воспалительном процессе. Базофилы в основном принимают участие в реакциях гиперчувствительности немедленного типа, но в совокупности с лимфоцитами также участвуют в реакциях гиперчувствительности замедленного типа. Гранулы базофилов содержат гепарин и гистамин. Гепарина в них содержится так много, что водные экстракты базофилов тормозят свертывание крови in vitro. Имеется точка зрения, что весь гистамин крови содержится в специфических гранулах базофилов.

Моноциты образуются в костном мозге. После непродолжительной циркуляции в крови они переходят в ткани, где превращаются в тканевые макрофаги. Макрофаги распространены повсеместно. В зависимости от принадлежности к той или другой ткани они имеют специальные названия: гистиоциты, купферовские клетки, остеокласты, альвеолярные легочные макрофаги и т.д. Монобласты, промоноциты, моноциты и тканевые макрофаги связаны не только общностью происхождения, но и обладают сходными функциональными свойствами. Основным свойством является склонность к фагоцитозу. Они способны фагоцитировать как инородные частицы, так и разрушенные и погибшие клетки организма. Существенным признаком этих клеток является наличие рецепторов для иммуноглобулинов и комплемента. Присутствие этих клеток необходимо для инициации иммунного ответа.

К настоящему времени доказана качественная неоднородность лимфоидных клеток. В стетоскопическом микроскопе различают малые, средние и большие лимфоциты. Критериями различия являются как размеры клеток, так и структура ядра. Лимфоциты гетерогенны не только в морфологическим, но и в функциональном отношении: Т - лимфоциты осуществляют реакции клеточного иммунитета, ответственны за трансплацентарный и противоопухолевый иммунитет, причастны к выработке интерферона; В – лимфоциты участвуют в антителообразовании.

Длительность жизни лимфоцитов колеблется от 100 до 300 дней. Вместе с этим имеются лимфоциты с очень короткой (3-4 дня) и очень долгой (более 1,5 лет) продолжительностью жизни. Кинетика лимфоцитов повторяет кинетику нейтрофилов, но в отличие от последних лимфоциты способны к рециркуляции, поступая из тканей снова в кровь.

Родоначальной клеткой эритроидного ряда является эритробласт, который проходя ряд последовательных превращений, становится у человека безъядерной клеткой, содержащей гемоглобин (рис. 3).

Рисунок 3. Жизненный цикл развития эритроцитов крови.

 

Клетки эритроидного ряда составляют около 25% от общего количества клеточного состава костного мозга. В периферической крови здоровых людей вне зависимости от их возраста в ограниченном количестве (не более 1%) присутствуют клетки эритроидного ряда, cохраняющие остатки ядра – ретикулоциты (рис. 4).

 

 

Рисунок 4. Схема превращения эритробластов в эритроцит.

 

Подавляющее большинство эритроцитов имеют диаметр 7-8 мкм, толщиной 2 мкм, объем - около 90 мкм ³ . Эритроциты диаметром менее 7 мкм называются микроцитами, более 8 мкм – макроцитами. Нормальный эритроцит по форме напоминает двояковогнутый диск. Cнаружи эритроцит покрыт мембраной, которая легко пропускает газ, воду, глюкозу и др. вещества. Внутри эритроцита содержится особый белок – гемоглобин в состав, которого входит железо. Именно гемоглобин придает крови красный цвет. Общая поверхность эритроцитов достигает 3000 м², что в 1500 раз превышает поверхность тела человека. Эритроциты обладают определенной резистентностью по отношению к гипотоническим растворам. В норме первые признаки гемолиза эритроцитов определяются при добавлении к крови 0,44 – 0,48% раствора NaCl, полный гемолиз эритроцитов происходит при добавлении 0,32 – 0,36% раствора NaCl,. Продолжительность жизни эритроцитов в периферической крови достигает 120 дней. При старении эритроцитов происходит уменьшение активности ферментов (гексокиназы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и др.), снижается интенсивность гликолиза, уменьшается содержание липидов. Старые эритроциты изменяют форму, приближаясь к форме шара. Они становятся очень чувствительными к осмотическому лизису и механическим воздействиям. Эритроциты разрушаются преимущественно в селезенке.

Основной функцией эритроцитов является транспорт кислорода.

Тромбоциты, или кровяные пластинки, так же, как и эритроциты, являются уникальным примером «предельной», специализации клетки, которая функционирует в отсутствии ядра. Тромбоциты достигают безъядерного состояния в филогенезе у млекопитающих. Эти клетки имеют в своем составе более 10 факторов свертывания крови. Кроме того, они дополнительно адсорбируют на своей поверхности ряд плазменных факторов свертывания. Эти клетки принимают участие в реакциях сложного и многоступенчатого процесса свертывания крови, образовании пластинчатого тромба и ретракции кровяного сгустка. В периферической крови тромбоциты имеют дисковидную форму. Это очень маленькие клетки диаметром от 2 до 5 мкм. Вне кровеносного русла они распластываются и выпускают отростки. Тромбоциты образуются из мегакариоцитов в костном мозге путем отшнуровки частиц цитоплазмы. Из одного мегакариоцита образуется 3000– 4000 тромбоцитов. Продолжительность жизни тромбоцитов равна 8 – 11 дням.

 

Эмбриогенез

Процесс кроветворения начинается в конце 2-й – начале 3-й недели развития человеческого эмбриона.

Эмбриональный (мегалобластический период): у 19 дневного эмбриона в кровяных островках желточного мешка, первичные эритробласты – крупные клетки, содержащие ядро (рис. 5).

В этот период наблюдается обособление части мезенхимальных клеток желточного мешка. В последующем они вытягиваются, принимают более компактное строение, образуя островки. Некоторые из мезенхимальных клеток кровяных островков освобождаются от синцитиальной связи и превращаются в родоначальные кровяные клетки. Клетки, окружающие эти первичные островки крови, вытягиваются и превращаются в эндотелиальные кровяные клетки, образуя стенку эмбрионального сосуда. Это ангиобластический (внеэмбриональный) период кроветворения.

В последующем наступает атрофия желточного мешка и начинается собственно эмбриональный период кроветворения.

В этот период гемопоэз из желточного мешка сначала перемешается в печень, которая закладывается на 3 – 4 неделе, а с 7-й недели гестации начинается печеночный период кроветворения.

Печеночный периодначинается на 7-й неделе гестации и достигает максимума к 5 месяцам. Образуются как эритробласты (ядросодержащие), так и эритроциты (безъядерные клетки). На 3-4 –м месяце гестации в гемопоэз включается селезенка. В ней происходит эритро -, грануло- и мегакариоцитопоэз. Кроветворение в печени происходит вне сосудов. Начиная с 6-7-й недели гестации, в печени происходит образование клеток красного ряда крови: вначале мегалобластов, затем эритробластов. В то же время начинается образование гранулоцитов, мегакариоцитов и В-лимфоцитов. К 18-20-й неделе развития уровень внутриутробного периода кроветворения в этом органе практически прекращается.

 

 

Рисунок 5. Образование первичных эритробластов.

 

С 12-й недели внутриутробного развития эритропоэз, гранулоцитоз и образование мегакариоцитов происходит также в селезенке. С 20-й недели гестации этот процесс в селезенке сменяется интенсивным лимфопоэзом. Таким образом, в период внутриутробного развития можно выделить две фазы развития селезенки: первая – колонизация мезенхимального селезеночного зачатка стволовыми клетками (которые, возможно, мигрируют из печени), вторая – ее лимфоидная перестройка. Вторая фаза сопровождается колонизацией селезенки лимфоцитами, мигрирующими, возможно, из первичных лимфатических органов – тимуса и аналога фабрициевой сумки.

По мере сокращения очагов экстрамедуллярного гемопоэза развитие эритроцитов и зернистых лейкоцитов постепенно перемещается в костный мозг, где центры наибольшей гемопоэтической активности меняют свою локализацию по мере роста различных частей скелета. Наиболее активные участки находятся в костях с большим количеством губчатого компонента. Сам костный мозг закладывается в конце 3-го мес. гестации за счет мезенхимальных периваскулярных элементов, проникающих вместе с кровеносными сосудами из периоста в костномозговую полость. С 4-го месяца начинается костномозговое кроветворение, которое становится основным.

Костномозговой период на 4-5 месяце гестации у плода начинается костномозговой период, который постепенно становится основным (рис. 6).

Вместе с этим меняется структура основного компонента эритроцитов – гемоглобина. Гемоглобин относится к группе сложных белков и состоит из белковой части (глобина) и простетической группы, которая придает пигменту своеобразную окраску (гема). В первые 9-12 недель гестации в клетках красного ряда (мегалобластах) находится примитивный гемоглобин Hb P (от лат. primarius - первичный), который в последующем заменяется фетальным Hb F (лат. Foctus - плод), который становится основной формой гемоглобина человека в пренатальном периоде. В последние месяцы этого периода начинается синтез гемоглобина А – Hb А (лат adult - взрослый), который продолжается на протяжении всей жизни человека после рождения.

 

Рисунок 6. Кроветворение в костном мозге.

 

Важнейшими физиологическими свойствами Hb P и Hb F является их высокое сродство к кислороду. Это позволяет лучше обеспечить развивающийся организм кислородом, т.к. во внутриутробном периоде он находится в условиях ограниченной оксигенации.

Продолжительность жизни зрелых клеток крови в сосудистом русле:

Эритроциты – около 120 дней;

Тромбоциты – 9-11 дней;

Нейтрофилы – 14 дней;

Лимфоциты от нескольких суток до нескольких лет;

Эозинофилы – 8-12 дней;

Моноциты циркулируют в крови около 12 ч, затем проникают в ткани, где превращаются в макрофаги.

Факторы гемопоэза

Образование клеточных элементов крови активируется и регулируется факторами гемопоэза, которыми являются:

Ø гемопоэтические факторы роста;

Ø факторы транскрипции;

Ø фолиевая кислота, витамин В₁₂;

Ø микроэлемент железо.

Гемопоэтические факторы роста включают фактор стволовых клеток, колониестимулирующие факторы, интерлейкины, эритропоэтин, тромбопоэтин.

Эритропоэтин – гормон гликопротеиновой природы. Он вырабатывается преимущественно в почках (около 90%) в ответ на гипоксическую стимуляцию, в меньшей мере – гепатоцитами печени. Эритропоэтин влияет на процесс развития и дифференцировки клеток эритроидного ряда, стимулирует продукцию в них Hb. У здоровых детей концентрация эритропоэтина в плазме значительно повышается при возникновении гипоксии любого генеза.

Тромбопоэтин – гормон, ускоряющий мегакариоцитопоэз после периода тромбоцитопении.

Колониестимулирующие факторы выполняют функцию лейкопоэтинов.

Факторы транскрипции – это белки, связывающиеся с ДНК и регулирующие экспрессию генов кроветворных клеток.

Фолиевая кислота и витамин В₁₂ необходимы для синтеза ДНК. Фолаты и витамин В ₁₂ поступают с пищей и всасываются в тонкой кишке. Для всасывания витамина В₁₂ в кишечнике необходим внутренний фактор Касла, синтезируемый париетальными клетками желудка. Фактор связывает витамин В₁₂ и защищает его от разрушения ферментами. Комплекс внутреннего фактора Касла с витамином В₁₂ в присутствии ионов кальция взаимодействует с рецепторами эпителиальной клетки дистального отдела подвздошной кишки. При этом В₁₂ поступает в клетку, а внутренний фактор высвобождается. Отсутствие внутреннего фактора Касла приводит к развитию анемии.

Микроэлемент железо играет весьма существенную роль в процессе гемопоэза: входит в состав гемма (небелковой части Hb) и определяет свойство Hb переносить кислород; железо является составной частью многих металлопротеинов, ферментов, а, следовательно:

- участвует в метаболических процессах;

- имеет значение для поддержания высокого уровня иммунной резистентности.

Первоначальные запасы железа у новорожденного создаются благодаря его антенатальному поступлению через плаценту от матери на протяжении всей беременности, но наиболее активно с 28-32 нед гестации. Этот процесс активный, осуществляется против градиента концентрации и возможен только в одном направлении – от беременной к плоду.

Патологическое течение беременности, сопровождающееся нарушением маточно-плацентарного кровотока, приводит к уменьшению поступления железа в организм плода.

После рождения источником железа для развивающегося организма является экзогенное поступление железа в составе пищевых продуктов и утилизация его из эндогенных источников (печень, мышцы, «старые» эритроциты, ферменты).

Для здоровых детей в первое полугодие жизни единственным физиологическим продуктом питания, которое обеспечивает равновесие железа в организме, становится грудное молоко.

Ежедневная потребность ребенка в железе составляет 0,5- 1,2 мг/сут.