Патологія диференціювання МКХ-10: E25.0

Геніталій

Несправжній

Жіночий гермафродитизм

Для розвитку несправжнього жіночого гермафродитизму потрібний внутрішньоутробний надлишок андрогенів при жіночому каріотипі у плода – 46,ХХ. Надлишок андрогенів може утворюватися як в організмі плода, так і в материнському організмі.

Причинами внутрішньоутробної гіперандрогенізації можуть бути:

□ вроджена дисфункція кори наднирників у плода;

□ секреторна дія материнських пухлин – андростером різної локалізації;

□ наявність у матері вродженої дисфункції кори надниркових залоз;

□ рідше – ятрогенна вірилізація внаслідок вживання матір’ю препаратів з андрогенними властивостями, гестагенів.

 

●Вроджена дисфункція кори наднирників (ВДКН) (адреногенітальний синдром, вроджена гіперплазія кори наднирників) – група спадкових захворювань, в основі яких лежить первинне порушення стероїдогенезу в кірковій речовині надниркових залоз внаслідок вродженого дефекту ферментів, які відповідають за синтез кортикостероїдів.

Вроджена дисфункція кори надниркових залоз – найбільш часта патологія наднирників у дитячому віці. Серед вроджених ферментативних порушень стероїдогенезу найчастіше зустрічається дефіцит 21-гідроксилази.

За даними світового неонатального скринінгу поширеність класичної недостатності 21-гідроксилази коливається від 1:10000 до 1:18000 новонароджених. Інші форми ВДКН зустрічаються значно рідше.

Розрізняють 2 варіанти ВДКН: жіночий (більш частий, каріотип - 46,ХХ) та чоловічий (каріотип – 46,ХУ).

Етіологія

• ВДКН – генетично обумовлена патологія з аутосомно-рецесивним типом успадкування. Хворіють гомозиготні індивідууми.

• Наявність патологічного рецесивного гена в обох батьків визначає високу імовірність народження хворої дитини. В таких сім’ях у 25% потомства буде спостерігатися гомозиготність, що виявить характерну клінічну картину. Захворювання часто повторюється у родичів однієї сім’ї.

• Причиною захворювання є дефекти генів, які відповідають за активність того чи іншого ферменту біосинтезу стероїдів.

•Приховані зміни біосинтезу гормонів кори наднирниркових залоз виявлені у деяких батьків хворих дітей при введенні АКТГ.

Патогенез

Патогенез захворювання зумовлений дефіцитом ферментів, необхідних для нормального стероїдогенезу:

•Залежно від генетичного дефекту ферментної системи, ступеня вираженості (частковий або повний блок) формується і клінічна картина захворювання.

•Найчастіше спостерігається дефіцит 21-гідроксилази (частковий або повний) – класична форма ВДКН.

•Помірний дефіцит 21-гідроксилази призводить до недостатньої продукції кортизолу. За типом зворотного зв’язку знижений рівень кортизолу в крові призводить до підвищення секреції АКТГ гіпофізом, стимуляції кори надниркових залоз, що спричинює її гіперплазію.

•Внаслідок стимуляції АКТГ кори наднирників:

◊ накопичуються попередники кортизолу, які утворюються на етапах, що передують

заблокованому (17- гідроксипрогестерон - 17-ОНР, прогестерон);

◊ зростає рівень стероїдів, шлях синтезу яких минає заблокований ферментативний рівень;

◊ значно підвищується утворення андрогенів, біосинтез яких не залежить від 21-гідроксилази;

субстратом для андрогенів є також попередник кортизолу – 17-гідросипрогестерон (17-ОНР).

•Рівень андрогенів в крові значно перевищує норму, дія яких і визначає появу вірилізації у дівчаток та гіперандрогенізації у хлопчиків.

•Виражений надлишок андрогенів виникає внутрішньоутробно, коли відбувається синтез АКТГ, формується його вплив на ембріональний наднирник, починає синтезуватися кортизол (в період між 12 і 20 тижнями ембріогенезу). В ці ж терміни починають формуватися зовнішні статеві органи. Незважаючи на порушення процесу біосинтезу кортикостероїдів, у хворих з каріотипом 46,ХХ завжди є матка та яєчники, закладення та формування яких у дівчаток відбувається раніше. Внутрішньоутробний надлишок андрогенів призводить до активної вірилізації зовнішніх геніталій, що має особливе значення у дівчаток. На момент народження зовнішні геніталії дівчаток мають бісексуальну будову. В залежності від ступеня внутрішньоутробної вірилізації зовнішні геніталії дівчаток можуть практично відповідати чоловічим, що призводить до помилок у встановленні статі дитини.

•При частковому дефіциті 21-гідроксилази спостерігається проста вірильна форма ВДКН. Гіперплазована кора надниркових залоз здатна синтезувати адекватну кількість кортизолу і альдостерону і надниркова недостатність не розвивається. Тривала стимуляція кори наднирників АКТГ призводить до вичерпання функціональних резервів, і в стресових ситуаціях може розвинутися надниркова недостатність.

•Внаслідок глибокого дефекту, особливо повного блоку 21-гідроксилази, виникає як виражена глюко-, так і мінералокортикоїдна недостатність, розвивається сільвтрачаюча форма.

•Зниження рівнів дезоксикортикостерону та альдостерону спричинює виражені електролітні порушення. Зменшується реабсорбція натрію, хлору в нирках і збільшується реабсорція калію. Відбувається значна втрата натрію та хлоридів із сечею. Результатом цих порушень є гіпонатріємія, гіперкаліємія, ацидоз, втрата рідини.

•У відповідь на зниження продукції мінералокортикоїдів зростає ренінова активність плазми, підвищується рівень ангіотензину ІІ, який також сприяє втраті натрію із сечею.

•Сільвтрачаюча форма трапляється приблизно у 30% хворих на ВДКН і виявляється з перших днів життя.

Клініка

Виділяють 2 клінічні форми класичного варіанту недостатності 21-гідроксилази: просту вірильну і сільвтрачаючу.

● Вірильна форма ВДКН

♦У дівчаток з ВДКН при народженні виявляється вірилізація зовнішніх статевих органів. Розрізняють 5 ступенів вірилізації зовнішніх геніталій (Prader) від помірної гіпертрофії клітора до майже повної відповідності зовнішніх геніталій чоловічій статі.

♦Наявність матки та яєчників при такій будові зовнішніх геніталій дає змогу розглядати жіночій варіант ВДКН як несправжній жіночий гермафродитизм. Часто діти жіночої статі помилково реєструються і виховуються як хлопчики.

♦При відсутності діагнозу розвиток дівчаток продовжує відбуватися під дією надмірної кількості андрогенів – за гетеросексуальним типом. Прояви вірилізації прогресують – голос стає низьким, з’являється чоловічий тип тілобудови, акне, гіпертрофія м’язів, збільшуються розміри клітора, рано виникає оволосіння за чоловічим типом; в пубертатному віці молочні залози не розвиваються, менструацій немає, тому що підвищений рівень андрогенів гальмує секрецію гонадотропінів гіпофізом.

♦Сексуальна орієнтація у підлітків-дівчаток з ВДКН чоловіча.

♦У хлопчиків при народженні зовнішні геніталії відповідають статі дитини, може відзначатися незначне збільшення статевого члена, пігментація мошонки.

♦Після народження симптоми андрогенізації в перші 1,5-2 роки можуть не проявлятися. Надалі з 2-4 років у хлопчиків починається бурхливий фізичний і статевий розвиток за ізосексуальним типом. З’являється статеве оволосіння, у пахвових ділянках, згодом – на обличчі, тулубі, нижніх кінцівках, збільшується статевий член. Грубішає голос, підвищується функція сальних і потових залоз, з’являються акне.

♦Внаслідок пригнічення надлишком андрогенів гонадотропної функції гіпофіза у дівчаток гіпоплазовані матка, яєчники, піхва, часто виявляють кістозне переродження оваріальної тканини; у хлопчиків – яєчка гіпоплазовані, процес сперматогенезу порушений.

♦За рахунок анаболічного ефекту андрогенів прискорюється ріст та осифікація скелета. Ступінь кісткового диференціювання випереджає паспортний вік хворого, тому епіфізарні зони рано закриваються і ріст дітей в 9-11 років припиняється. Хворі залишаються низькорослими, непропорційної тілобудови (подовженим тулубом, короткими кінцівками), з широким плечовим поясом, вузьким тазом, добре розвиненою мускулатурою. Зріст зазвичай не перевищує 150 см.

♦У дітей обох статей при простій вірильній формі є ознаки прихованої хронічної недостатності надниркових залоз, що виявляються періодичною слабкістю, втомлюваністю, гіперпігментацією шкіри в ділянках суглобів, сосків, білої лінії живота та іншими проявами. При дії будь-якого провокуючого фактора (травма, стрес, операція, інтеркурентні захворювання) може виникати гостра надниркова недостатність.

● Сільвтрачаюча форма ВДКН зумовлена повним блоком 21-гідроксилази, внаслідок чого порушується утворення не тільки кортизолу, а і знижується біосинтез альдостерону.

♦Крім клінічних ознак, характерних для простої вірильної форми, у дитини з перших днів життя при сільвтрачаючій формі виявляється млявість, поганий апетит, відсутність наростання маси тіла.

♦Невдовзі приєднуються блювання, діарея, біль у животі, відмова від їжі, розвивається зневоднення. Дитина втрачає масу тіла, стає байдужою, шкіра суха, набуває сірувато-ціанотичного відтінку, знижується тургор тканин, западає тім’ячко, очі, виявляється гіпотонія, тахікардія, тони серця ослаблені.

♦Виявляються порушення електролітного балансу: гіпонатріємія, гіпохлоремія та гіперкаліємія, значна втрата натрію та хлору із сечею.

♦На фоні вираженого ексикозу розвивається гостра надниркова недостатність (ціаноз шкіри, порушення серцевого ритму, судоми, колапс).

♦При несвоєчасній діагностиці та лікуванні дитина може загинути внаслідок різкої дегідратації, гіперкаліємії, шоку.

 

Некласична форма дефіциту 21-гідроксилази

При некласичних формах захворювання зниження активності ферменту коливається в межах від 20 до 60%. Тому прояви гіперандрогенізації варіабельні.

♦У дітей з некласичною формою захворювання відсутні симптоми постнатальної вірилізації.

♦У новонароджених дівчаток зовнішні статеві органи розвинуті за жіночим типом, іноді зустрічається незначна гіпертрофія клітора.

♦Найбільш частим проявом некласичної форми дефіциту 21-гідроксилази у дітей обох статей є рання поява лобкового та аксилярного оволосіння та прискорення швидкості росту і кісткового дозрівання. Але кінцевий зріст відповідає очікуваному генетичному.

♦У дівчаток пубертатного віку та дорослих жінок незначний дефект 21-гідроксилази проявляється гіпертрихозом, іноді гірсутизмом, дисменореєю, склерополікістозом яєчників, що призводить до безпліддя. Але у 50% жінок з некласичною формою дефіциту 21-гідроксилази репродуктивна функція не порушена.

Діагностика

• Важливим є якомога раніше діагностувати захворювання та правильно визначити стать дитини. При народженні дитини з бісексуальною будовою зовнішніх геніталій одразу після народження визначають статевий хроматин і досліджують каріотип.

• Всім новонародженим дітям, які мають аномальну будову зовнішніх геніталій при відсутності яєчок при пальпації, проводять визначення 17-оксигідропрогестерону (17-ОНР) в крові. Підвищення рівня 17-ОНР в сироватці крові – основний критерій гормональної діагностики дефіциту 21-гідроксилази. Вміст 17-ОНР при класичних формах захворювання більше, ніж у 10 разів перевищує норму.

•Внаслідок утворення корою наднирників великої кількості андрогенів у хворих з недостатністю 21-гідроксилази виявляється високий рівень дегідроепіандростерону і андростендіону в крові.

•ВДКН проявляється наднирниковою недостатністю, тому при гормональному обстеженні відзначається знижений (або нижня межа норми) рівень кортизолу крові та підвищений рівень АКТГ.

•При сільвтрачаючій формі ВДКН виявляється зниження рівнів альдостерону в крові та сечі, гіперкаліємія, гіпонатріємія, гіпохлоремія, високий рівень реніну в плазмі. На ЕКГ – ознаки гіперкаліємії.

• Зростання рівня калію та зниження рівня натрію, що супроводжується клінічними проявами сільвтрачаючого синдрому у дитини з бісексуальною будовою геніталій, слід вважати проявами дефіциту 21-гідроксилази і терміново призначати терапію.

•При всіх формах ВДКН добова екскреція 17-кетостероїдів із сечею перевищує норму у 5-10 разів.

•Діагностичне значення має проба з дексаметазоном з метою діагностики різних форм ВДКН та пухлин наднирників. У хворих з ВДКН добова екскреція 17-кетостероїдів та рівень

17-ОНР в крові на фоні проби знижуються більше, ніж в 2 рази.

•У відповідь на стимуляцію АКТГ (синактен, кортросин) при ВДКН відзначається значне збільшення рівня 17-ОНР; тест може використовуватися як скринінг-тест для виявлення прихованих форм.

•Введення хоріогоніну блокує синтез АКТГ з подальшим зниженням рівнів глюкокортикоїдів та андрогенів. У відповідь на в/м введення хоріогоніну у хворих з ВДКН екскреція 17-кетостероїдів, рівень АКТГ в крові знижуються вдвічі і більше. У здорових і хворих з іншими формами інтерсексуалізму екскреція 17-кетостероїдів не змінюється або зростає.

•Визначення кісткового віку дозволяє виявити прискорення процесів скостеніння і диференціювання скелета.

•При проведенні УЗД виявляється гіперплазія кори наднирників; у хворих генетичної жіночої статі виявляє матку, розміри та форму придатків, що важливо для визначення статі та диференціальної діагностики з вірилізуючою пухлиною яєчників.

•Перед хірургічною корекцією статі бажано провести генітографію.

•Проведення медико-генетичного дослідження дозволяє виявити мутації гена CYP21.

•Для пренатального скринінгу дефіциту 21-гідроксилази, зумовленого мутаціями гену CYR21, який кодує цей фермент, використовують біопсію ворсин хоріону з наступним молекулярно-генетичним аналізом.

Диференціальний діагноз ВДКН проводять з іншими формами інтерсексуалізму, передчасним статевим розвитком (пухлини епіфізу, надниркових залоз, яєчок, яєчників), синдромом полікістозних яєчників, захворюваннями, які супроводжуються блюванням та дегідратацією (пілороспазм, пілоростеноз, кишкові інфекції, сепсис, спадкові ферментопатії, пухлини мозку тощо) та іншими.

Лікування

• Основним методом лікування недостатності 21-гідроксилази є застосування глюкокортикоїдів для пригнічення надмірної секреції АКТГ та нормалізаціїї секреції андрогенів наднирниками.

• Для дітей з відкритими зонами росту, особливо молодшого віку перевагу надають аналогам гідрокортизону.

• На першому році життя добова доза гідрокортизону складає 20 мг/м², надалі середня добова доза гідрокортизону становить 10-15 мг/м². Препарат призначають 3 рази на добу в рівних дозах.

• Тривале передозування глюкокортикоїдів в молодшому віці спричинює значну затримку росту, ліквідувати яку дуже важко, навіть при нормалізації дози.

• У дітей із закритими зонами росту або близькими до закриття можливе застосування пролонгованих глюкокортикоїдних препаратів, які справляють виразніший АКТГ-пригнічуючий ефект. Добова доза преднизолону складає 2-4 мг/м² (1/3 дози – зранку, 2/3 – перед сном), дексаметазону – 0,25-0,35 мг/м² (приймають однократно у вечірні години), що відповідає еквівалентній дозі гідрокортизону 10-15 мг/м².

• Дітям із сільвтрачаючою формою недостатності 21-гідроксилази додатково призначають мінералокортикоїдні препарати.

-Застосовують флудрокортизон (кортинеф) в дозі 0,05-0,3 мг/добу у 2 прийоми. Дозу підбирають відповідно клінічним проявам і лабораторним показникам мінералокортикоїдної недостатності.

-Потреба в мінералокортикоїдах при наявності мінералокортикоїдної недостатності найбільша у дітей першого року життя (0,1-0,3 мг на добу у 3 прийоми).

-У старших дітей доза мінералокортикоїдів знижується до 0,05-0,15 мг на добу у 2 прийоми.

-Критеріями адекватності терапії сільвтрачаючої форми є зникнення диспептичних проявів, усунення дегідратації, нормалізація електролітного балансу і показників ренінової активності плазми крові.

-При декомпенсації захворювання у хворих із сільвтрачаючою формою ВДКН здійснюється невідкладна терапія, спрямована напередусім на корекцію водно-електролітних порушень. Проводиться інфузійна терапія розчинами хлористого натрію 0,9% і глюкози 5-10% з розрахунку 150 мл/кг на добу. Протягом двох перших годин слід ввести ¼ частину рідини від розрахованої. Одночасно в/в вводиться гідрокортизон в дозі 200-300 мг/м²/добу у 4-6 прийомів. Після стабілізації стану, нормалізації артеріального тиску і показників електролітного балансу хворого переводять на пероральний прийом гідрокортизону і флудрокортизону (кортинефу).

•Хворим на ВДКН додають до їжі куховарську сіль (1-2 г/добу).

•В період тяжких інтеркурентних захворювань, оперативних втручань та інших стресових ситуацій дозу глюкокортикоїдів збільшують у 2-3 рази, рівномірно протягом доби. При неможливості перорального прийому препаратів застосовують парентеральне введення гідрокортизону. Дозу мінералокортикоїдів залишають незміненою.

•Для стимуляції пригніченої надлишком андрогенів гонадотропної функції гіпофіза при лікуванні дітей з ВДКН застосовують аналоги гонадоліберину.

•У дітей пубертатного віку, особливо у дівчаток, іноді доводиться збільшувати дозу гідрокортизону, а частіше не дозу, а кратність прийомів препарату або замінити гідрокортизон на пролонгований глюкокортикоїд.

•Для покращення ростового прогнозу у дітей з дефіцитом 21-гідроксилази рекомендують схеми лікування, які окрім традиційних препаратів глюкокортикоїдів та мінералокортикоїдів, включають блокатори андрогенного зв’язування (флутамід, андрокур) - антиандрогени та інгібітори ароматази (тестолактон). Призначення цих препаратів дозволяє використовувати мінімальні дози глюкокортикоїдів, які не впливають негативно на ріст.

•Замісна терапія триває протягом усього життя. Критеріями адекватності терапії є відсутність клінічних проявів хвороби, нормальні показники фізичного розвитку, темпів росту, кісткового дозрівання і гормонального обстеження.

•Дівчаткам з ВДКН проводять хірургічну корекцію зовнішніх геніталій. Операція здійснюється протягом першого року життя дитини. У дівчаток-підлітків та молодих жінок може виникнути необхідність повторного хірургічного втручання для формування входу у вагіну.

Діти, хворі на ВДКН, потребують постійного диспансерного спостереження.

Нагляд педіатра-ендокринолога дітей до року здійснюється 1 раз на міс., старших 1 року - 1 раз на 3-6 міс. Оцінка фізичного і статевого розвитку - 1 раз на 6 міс. Огляд гінеколога, УЗД органів малого тазу - 1 раз на рік, хірурга - за показаннями. Клінічний аналіз крові, сечі - 1 раз на 3-6 міс.; рівень глюкози крові - 1 раз на 6 міс., K, Na, CІ крові - 1 раз на 3 міс.; кортизол крові ранком або у добовій сечі - 1 раз на 6 міс і по потребі; 17-кетостероїди сечі, 17-ОНР, АКТГ крові (при можливості) – 1 раз на 6 міс. УЗД надниркових залоз, МРТ головного мозку, кістковий вік -1 раз на рік.

 

Крім класичної форми ВДКН, зумовленої дефіцитом 21-гідроксилази, виділяють:

- Вроджена ліпоїдна гіперплазія кори наднирників (дефект StAR-протеїну, рідше –дефіцит

20,22-десмолази).

- ВДКН, зумовлена дефіцитом 3β-гідроксистероїддегідрогенази.

- ВДКН, зумовлена дефіцитом 17α-гідроксилази/17,20-ліази.

- ВДКН, зумовлена дефіцитом 11β-гідроксилази.

Дані форми ВДКН зустрічаються рідко.

 

 

Матеріали для самоконтролю

Тести для самоконтролю:

1. В кірковій речовині наднркових залоз виробляються:

А. Кортизол, альдостерон, андрогени. Б. Адреналін, норадреналін. В. Кортикотропін.

Г. Кортиколіберин. Д. Вазопресин, окситоцин.

 

2. Причиною виникнення вродженої дисфункції кори наднирників є:

А. Аденома гіпофіза. Б. Пухлина кіркової речовини наднирника.

В. Аутоімунне ураження кори надниркових залоз. Г. Вроджений дефект фермента 21-гідроксилази.

Д. Травма головного мозку.

 

3. Індекс маси тіла при ожирінні ІІІ ступеня становить:

А. ≥40. Б. 35,0-39,9. В. 30,0-34,9. Г. 25,0-29,9. Д. 18,5-24,9.

 

4. Стандартне відхилення індексу маси тіла вище 3 сигм розцінюється:

А. Норма. Б. Виснаження. В. Ожиріння. Г. Надмірна вага. Д. Можливий ризик надмірної ваги.

 

5. Найчастіше у дітей зустрічається форма гіпофізарного нанізму, при якій виявляється недостатність:

А. Всіх тропних гормонів гіпофіза. Б. Соматотропіну і гонадотропінів.

В. Ізольований дефіцит соматотропіну. Г. Соматотропіну і кортикотропіну.

Д. Соматотропіну і тиротропіну.

 

6. У новонародженої дитини спостерігається аномальна будова зовнішніх геніталій, відсутність яєчок

при пальпації, значне підвищення рівня 17-оксигідропрогестерону, зниження рівня кортизолу та

підвищення концентрації кортикотропіну в крові. Найбільш імовірний діагноз?

А. Пухлина кіркової речовини наднирника. Б. Синдром Шерешевського-Тернера.

В. Істинний гермафродитизм. Г. Синдром Клайнфельтера. Д. Вроджена дисфункція кори наднирників.

 

7. Період статевого дозрівання у хлопчиків починається з:

А. Збільшення і пігментації мошонки. Б. Збільшення тестикулів.

В. Збільшення статевого члена у довжину. Г. Появи лобкового і аксилярного оволосіння.

Д. Мутації голосу.

 

8. Для синдрому Шерешевського-Тернера характерно:

А. Широка, діжкоподібна грудна клітка, деформована грудина.

Б. Шия коротка з крилоподібними складками, низький ріст волосся на шиї.

В. Кути очей та рота опущені, високе тверде піднебіння, епікантус.

Г. Низькорослість, статевий інфантилізм; каріотип 45,ХО.

Д. Все перелічене.

 

9. Найбільш характерний каріотип при синдромі Клайнфельтера:

А. 45,ХО. Б. 47,ХХУ. В. 47,ХУУ. Г. 45,ХО/46,ХХ. Д. 46,ХХ/47,ХХУ.

 

10. Низькорослість (- 3 стандартних відхилення і нижче), низька швидкість росту, пропорційна тілобудова,

статеве недорозвинення, затримка дозрівання кісткової тканини характеризують:

А. Соматогенну затримку росту. Б. Гіпотиреоз. В. Гіпофізарний нанізм.

Г. Хондродисплазію. Д. Конституційну затримку росту.