Механизм передачи гормонального сигнала в клетку гормонами мембранного способа рецепции. Вторичные посредники.

Регуляция процесса передачи информации обеспечиваются прежде всего наличием на поверхности клеток рецепторных молекул (чаще всего белков), узнающих гормональный сигнал (см. Рецепторы инсулина). Этот сигнал рецепторы трансформируют в изменение концентраций внутриклеточных посредников, получивших название вторичных мессенджеров, уровень которых определяется активностью ферментов, катализирующих их биосинтез и распад.

 

По своей химической природе рецепторы почти всех биологически активных веществ оказались гликопротеинами, причем «узнающий» домен (участок) рецептора направлен в сторону межклеточного пространства, в то время как участок, ответственный за сопряжение рецептора с эффекторной системой (с ферментом, в частности), находится внутри (в толще) плазматической мембраны. Общим свойством всех рецепторов является их высокая специфичность по отношению к одному определенному гормону (с константой сродства от 0,1 до 10 нМ). Известно также, что сопряжение рецептора с эффекторными системами осуществляется через так называемый G-белок, функция которого заключается в обеспечении многократного проведения гормонального сигнала на уровне плазматической мембраны. G-белок в активированной форме стимулирует через аденилатцик-лазу синтез циклического АМФ, который запускает каскадный механизм активирования внутриклеточных белков.

 

Общим фундаментальным механизмом, посредством которого реализуются биологические эффекты «вторичных» мессенджеров внутри клетки, является процесс фосфорилирования – дефосфорилирования белков при участии широкого разнообразия протеинкиназ, катализирующих транспорт концевой группы от АТФ на ОН-группы серина и треонина, а в ряде случаев – тирозина белков-мишеней. Процесс фосфорилирования представляет собой важнейшую посттрансляционную химическую модификацию белковых молекул, коренным образом изменяющую как их структуру, так и функции. В частности, он вызывает изменение структурных свойств (ассоциацию или диссоциацию составляющих субъединиц), активирование или ингибирование их каталитических свойств, в конечном итоге определяя скорость химических реакций и в целом функциональную активность клеток.

Вторичными посредниками могут быть следующие молекулы: цАМФ, цГМФ, ИФ3, ДАТ, Са2+, NO.

Гормоны, взаимодействие которых с рецептором клетки-мишени приводит к образованию цАМФ, действуют через трёхкомпонентную систему, которая включает белок-рецептор, G-белок и фермент аденилатциклазу. Образующийся под действием аденилатциклазы цАМФ активирует протеинкиназу А, фосфорилируюшую ферменты и другие белки (см. раздел 5). Известно более 200 различных G-белков, в структуре которых обнаружены 3 субъединицы α, β и γ (см. раздел 5). В отсутствие гормона α-субъединица G-белка связана с ГДФ. Образование комплекса гормонрецептора приводит к конформационным изменениям α-субъединицы, замене ГДФ на ГТФ и отщеплению димера βγ от α-ГТФ. В случае рецепторов, сопряжённых с Gs-белком, субъединица αs-ГТФ активирует аденилатциклазу

 

36. Механизм передачи гормонального сигнала эффекторным системам гормонами цитозольного способа рецепции.

 

37. Центральная регуляция эндокринной системы. Роль либеринов, статинов, тропных гормонов гипофиза.

Центральная регуляция эндокринной системы представлена гипофизарные гормоны гипоталамус регулирует функцию периферических желез внутренней секреции. Так, тиролиберин сначала возбуждает секрецию тиреотропного гормона (ТТГ) гипофиза, а последний, в свою очередь, стимулирует секрецию щитовидной железой тиреоидных гормонов. Так же осуществляется регуляция секреции коры надпочечников по функциональной оси, кортиколиберин — адренокортикотропный гормон — глюкокортикоиды, В связи с этим принято говорить о единых функциональных системах: гипоталамус — гипофиз — щитовидная железа, гипоталамус — гипофиз — надпочечники. Основой регуляции таких систем является принцип положительной или отрицательной обратной связи. Вместе с тем в самом гипоталамусе синтезируются, а затем секретируются некоторые гормоны, накапливающиеся в задней доле гипофиза: вазопрессин, окситоцин

Гормоны гипоталамуса. В клетках гипоталамуса синтезируются особые пептидные гормоны релизинг-факторы) — либерины и статины. Либерины обладают активирующим, а статины — подавляющим действием на секрецию гормонов гипофиза

38. Инсулин, строение, образование из проинсулина. Влияние на обмен углеводов, липидов, аминокислот.

Молекула инсулина образована двумя полипептидными цепями, содержащими 51 аминокислотный остаток: A-цепь состоит из 21 аминокислотного остатка, B-цепь образована 30 аминокислотными остатками. Полипептидные цепи соединяются двумя дисульфидными мостиками через остатки цистеина, третья дисульфидная связь расположена в A-цепи.

Синтез препроинсулина происходит на полирибосомах, связанных с эндоплазматическим ретикулумом. Препроинсулин проникает в люмен ретикулума, где от него отщепляется лидирующая последовательность - N-концевой фрагмент, содержащий 24 аминокислотных остатка. Образовавшийся проинсулин (86 остатков) перемещается в люмене к аппарату Гольджи, где упаковывается в секреторные гранулы. В аппарате Гольджи и секреторных гранулах происходит превращение проинсулина в инсулин. В этом участвуют две эндопептидазы: прогормон конвертазы 2 и 3 (ПГ2 и ПГ3; последнюю называют также ПГ1). Эти ферменты расщепляют связи Арг32-Глу33 и Арг65-Гли66. Затем С-концевые остатки Арг и Лиз отщепляются карбоксипептидазой Е (КП-Е; известна также как КП-Н) [Е и Н - лат.]. Этот фермент есть во многих других органах, где участвует в процессинге ряда гормонов и нейромедиаторов.

Действие инсулина направлено на ускорение анаболических процессов в абсорбтивный период: увеличение поступления глюкозы, жирных кислот и аминокислот в ткани, синтеза гликогена в печени и мышцах, синтеза жирных кислот и ТАГ в печени и жировой ткани, синтеза белков во многих тканях. Кроме того, инсулин по паракринному механизму тормозит секрецию гормона глюкагона a -клетками поджелудочной железы

39. Строение, синтез и метаболизм иодтиронинов. Влияние на обмен веществ. Гипо- и гипертиреозы: механизм возникновения и последствия.

Образование йодтиронинов. Под действием тиреопероксидазы окисленный йод реагирует с остатками тирозина с образованием монойод-тирозинов (МИТ) и дийодтирозинов (ДИТ). Две молекулы ДИТ конденсируются с образованием йодтиронина Т4, а МИТ и ДИТ - с образованием йодтиронина Т3. Йодтиреоглобулин транспортируется из коллоида в фолликулярную клетку путём эндоцитоза и гидролизуется ферментами лизосом с освобождением Т3 и Т4. В нормальных условиях щитовидная железа сек-ретирует 80-100 мкг Т4 и 5 мкг Т3 в сутки. Ещё

22-25 мкг Т3 образуется в результате дейодирования Т4 в периферических тканях по 5'-углеродному атому.