По обследованию и лечению больных

Клинические

рекомендации

По обследованию и лечению больных

Протоковой аденокарциномой

Головки поджелудочной железы

 

 

Координатор проекта:

профессор, академик РАМН Кубышкин Валерий Алексеевич (Москва)

 

Координаторы работы:

доктор медицинских наук Козлов Илья Анатольевич (Москва)

доктор медицинских наук, профессор Чжао Алексей Владимирович (Москва)

доктор медицинских наук, профессор Вишневский Владимир Александрович (Москва)

 

Экспертная группа:

доктор медицинских наук, профессор Буриев Илья Михайлович (Москва),

доктор медицинских наук, профессор Гальперин Эдуард Израилевич (Москва)

профессор, чл.-корр. РАМН Гранов Дмитрий Анатольевич (Санкт-Петербург),

доктор медицинских наук, профессор Данилов Михаил Викторович (Москва),

доктор медицинских наук, профессор Егоров Алексей Викторович (Москва),

доктор медицинских наук, профессор Павловский Александр Васильевич (Санкт-Петербург),

доктор медицинских наук, профессор Патютко Юрий Иванович (Москва),

доктор медицинских наук, профессор Северцев Алексей Николаевич (Москва)

доктор медицинских наук, профессор Скипенко Олег Григорьевич (Москва),

 

Состав рабочей группы по разработке рекомендаций:

доктор медицинских наук, профессор Вишневский Владимир Александрович (Москва)

доктор медицинских наук, профессор Кармазановский Григорий Григорьевич (Москва)

доктор медицинских наук, профессор Козлов Илья Анатольевич (Москва)

доктор медицинских наук, профессор Кригер Андрей Германович (Москва)

доктор медицинских наук, профессор Старков Юрий Геннадьевич (Москва)

Список сокращений

 

ПЖ – поджелудочная железа

ДПК – двенадцатиперстная кишка

ПДР – панкреатодуоденальная резекция

ГПДР – гастропанкреатодуоденальная резекция

ППДР – пилоросохраняющая панкреатодуоденальная резекция

КТ – компьютерная томография

УЗИ – ультразвуковое исследование

ЭУЗИ – эндоскопическое ультразвуковое исследование

ВВ – воротная вена

ВБВ – верхняя брыжеечная вена

ВБА – верхняя брыжеечная артерия

ОПА – общая печеночная артерия

ЧС – чревный ствол

Введение

История хирургического лечения рака головки поджелудочной железы (ПЖ) перешагнула столетний рубеж. Впервые итальянский хирург A. Codivilla в 1898 г. при опухоли ПЖ резецировал головку железы с двенадцатиперстной кишкой (ДПК) и привратником, а в 1909 г. немецкий хирург W. Kausch, произвел панкреатодуоденальную резекцию (ПДР) с резекцией желудка. Но вследствие технической сложности, большого числа осложнений и высокой летальности в первой трети XX в. ПДР применялась редко.

Только благодаря усилиям американских хирургов A. Whipple (1934 г.) и A. Brunschwig (1937 г.) операция ПДР получила широкое применение при раке головки ПЖ и других периампулярных опухолях. Уже в 1941 г. В.Н. Шамовым была произведена первая в России успешная ПДР при раке железы.

В хирургическом лечении рака головки железы опыт ведущих клиник долгое время не мог гарантировать существенного снижения числа послеоперационных осложнений и увеличения продолжительности жизни после операций. Отсутствие единых подходов в определении объема операции предопределило многообразие вариантов реконструкции при ПДР. Чтобы устранить риск возможных осложнений при ПДР со стороны культи железы при раке головки ПЖ американскими хирургами L.S.Fallis и D.E.Szilagyi (1944 г.) было предложено полное удаление железы (тотальная панкреатэктомия). J.G. Fortner (1973 г.) для повышения радикализма ПДР при раке предложил идею «региональной» панкреатэктомии – расширенной резекции вплоть до полного удаления железы в блоке с окружающими тканями и лимфоузлами, сегментом воротной вены, а при необходимости – чревным стволом, печеночной и верхней брыжеечной артерией. Для достижения выгодных функциональных результатов L.W. Traverso и W.P. Longmire (1978 г.) выполняли пилоросохраняющую панкреатодуоденальную резекцию (ППДР), т.е. без резекции желудка – с сохранением привратника и начального участка ДПК при раке головки ПЖ без инвазии луковицы ДПК [1].

К концу XX в. усовершенствовалась техника оперативных вмешательств, качественно повысились возможности пери- и послеоперационной терапии, и наметилась тенденция к уменьшению летальности после ПДР (до 0-5%) [2].

Комплексный подход к лечению рака головки ПЖ, сочетающий агрессивную хирургию со скрупулезным стадированием заболевания, применением химио- и лучевых методов воздействия, позволил японским хирургам добиться увеличения 3- и 5-летней выживаемости при II и III стадии рака до 50% и 25%, соответственно [3]. Однако столь хорошие отдаленные результаты «расширенных» операций не подтверждены аналогичными данными других клиник мира и, необходимость выполнения подобных вмешательств подвергается сомнению, прежде всего, при местнораспространенном раке головки железы [4].

Предлагаемые практические рекомендации рассчитаны на выработку унифицированных подходов в диагностике, стадировании и лечении рака головки ПЖ, что позволит усовершенствовать тактику и качественно улучшить результаты хирургического лечения заболевания.

 

Эпидемиология

 

В последние десятилетия рак ПЖ по частоте признается одним из лидирующих заболеваний в онкологии, составляя 2-3% в спектре всех злокачественных опухолей, и обусловливает 5% онкологической летальности [5].

По сводной мировой статистике по частоте выявления рак ПЖ занимает 13 место среди онкологических заболеваний (7-9 мужчин и 4,5-6 женщин на 100 000 населения). В США заболевание находится на 4-ом месте (36-40 случаев заболевания на 100 000 населения) [6].

В России заболевание занимает 11-ое место среди онкологических заболеваний (частота среди мужчин составляет – 10,2, женщин – 8,5, в среднем – 9,3 случаев на 100 000 населения) [7].

У 2/3 пациентов поражается головка ПЖ, лишь у трети больных раком ПЖ опухолевые изменения вовлекают дистальные отделы (тело и хвост) железы [8].

 

Этиопатогенез

 

Этиология рака ПЖ неизвестна. В основе патогенеза заболевания лежат последовательные мутации в протоонкогенах и генах-супрессорах [9].

Доказанные факторы риска: курение, возраст и генетические дефекты (семейный рак ПЖ, наследственный панкреатит, кистозный фиброз (муковисцидоз), семейные раковые синдромы) [10, 11, 12].

Предраковые заболевания ПЖ: PanIN III; внутрипротоковая папиллярно-муцинозная опухоль; муцинозная кистозная опухоль [13].

Хронический панкреатит уже давно считается одним из факторов риска развития рака [14], однако риск возникновения рака ПЖ в действительности может быть связан с употреблением алкоголя и курением [15].

 

Первичная опухоль (T)

T_X – первичная опухоль не может быть оценена

T₀ – нет признаков первичной опухоли

T_is – рак in situ (также включает и PanIN III)

T₁ – опухоль в пределах железы, не более 2 см в наибольшем измерении

T₂ – опухоль в пределах железы, более 2 cм в наибольшем измерении

T₃ – опухоль распространяется за пределы железы, но не вовлекает чревный ствол или верхнюю брыжеечную артерию

T₄ – опухоль вовлекает чревный ствол или верхнюю брыжеечную артерию

(«местнораспространенный» рак, первичная опухоль «нерезектабельна»)

Регионарные лимфоузлы (N)

N_X – регионарные лимфоузлы не могут быть оценены

N₀ – нет метастазов в регионарных лимфоузлах

N₁ – есть метастазы в регионарных лимфоузлах

Отдаленные метастазы (M)

M_X – отдаленные метастазы не могут быть оценены

M₀ – нет отдаленных метастазов

M₁ – есть отдаленные метастазы («распространенный» рак)

Распределение по стадиям

Стадия 0 T_is N₀ M₀

Стадия IA T₁ N₀ M₀

Стадия IB T₂ N₀ M₀

Стадия IIA T₃ N₀ M₀

Стадия IIB T_1-3 N₁ M₀

Стадия III T₄ N_0-1 M₀

Стадия IV T_1-4 N_0-1 M₁

 

По классификации UICC, опухоли, которые локализуются в ткани железы справа от левого края воротной/верхней брыжеечной вены, включая крючковидный отросток, следует считать опухолями головки ПЖ. Определение степени гистологической дифференцировки (G) позволяет оценить степень агрессивности опухоли и может влиять на прогноз и выбор лечения. Для протоковой аденокарциномы ПЖ выделяется 4 степени дифференцировки:

G_X – не может быть оценена

G₁ – высокодифференцированная

G₂ – умереннодифференцированная

G₃ – низкодифференцированная

G₄ – недифференцированная

 

Классификация остаточных опухолей (R) конкретизирует статус резидуальной опухоли, характеризует эффективность лечения и является прогностическим фактором. Подразумевается оценка как полноты удаления как первичной опухоль, так и метастазов [17]. Классификация может применяться после хирургического лечения, но требует обязательного сопоставления хирургических и патоморфологических данных.

R_X – резидуальная опухоль не может быть оценена

R₀ – нет ни микро-, ни макроскопических признаков резидуальной опухоли

R₁ – микроскопически подтвержденная резидуальная опухоль

R₂ – макроскопически подтвержденная резидуальная опухоль

 

Примечания:

1). R₀ группа может включать больных как с М₀, так и с М₁. Но в таком случае отдаленные метастазы, как и первичная опухоль, должны быть полностью удалены. Если первичная опухоль головки ПЖ удалена полностью (в крае резекции нет опухолевых клеток), но не удалены метастазы (отдаленные или лимфогенные), то резекция не может считаться R₀.

2). Трудности с R-классификацией могут возникнуть при удалении опухоли по частям, а не «en bloc». В таких случаях уместна категория R_X.

3). Наличие микроскопически определяемой инвазии опухоли по линии резекции классифицируется как R₁, а в случае неинвазивной карциномы – R_1(is).

4). Случаи с макроскопически определяемой остаточной опухолью (R₂) могут подразделяться на R_2a (без микроскопического подтверждения) и R_2b (микроскопически подтвержденные).

 

Уровень доказательности

 

Достоверность рекомендаций основана на концептуальных положениях (категориях доказательности), которые используются в клиниках, специализирующихся на хирургическом лечении больных рака ПЖ и объединенных в систему National Comprehensive Cancer Network [20]:

Категория 1: единодушный консенсус, основанный на высоком уровне доказательности, что эта рекомендация является целесообразной.

Категория 2A: единодушный консенсус, основанный на низком уровне доказательности, включая клинический опыт, что рекомендация является целесообразной.

Категория 2B: неоднозначный консенсус (но не основное разногласие), основанный на более низком уровне доказательности, включая клинический опыт, что рекомендация является целесообразной.

Категория 3: основное разногласие в целесообразности рекомендации.

Примечание: Все рекомендации, приводимые ниже, относятся к категории 2А, если не указана другая категория.

 

Резектабельная опухоль

• Нет отдаленных метастазов

• Нет рентгенологических признаков искажения контуров ВБВ/ВВ

• Имеется отчетливая жировая прослойка вокруг ЧС, ОПА, ВБА

Нерезектабельная опухоль

• Отдаленные метастазы или метастазы в лимфоузлы вне зоны резекции

• Футлярное вовлечение ВБА (более 180 градусов окружности)

• Контакт любой протяженности с ЧС, нижней полой веной

• Окклюзия ВВ/ВБВ без технической возможности ее реконструкции

• Инвазия или футлярное вовлечение аорты

 

Рекомендации:

1). Критерием погранично-резектабельной опухоли железы является окклюзия короткого сегмента ВВ/ВБВ с возможностью иссечения и протезирования сегмента вены между проксимальным и дистальным концом мезентерикопортального ствола.

2). Если в опухоль вовлечен участок венозного ствола до уровня корня мезоколон или до ветвей ВВ, то сосудистая реконструкция невозможна и опухоль считается нерезектабельной.

3). При прорастании стенки нижней полой вены на ограниченном участке опухоль следует трактовать как погранично-резектабельную.

4). При раке тела и хвоста ПЖ с метастазами в чревные и/или парааортальные лимфоузлы, которые локализуются в непосредственной близости от первичной опухоли, опухоль можно расценить скорее как погранично-резектабельную, чем нерезектабельную.

5). Местнораспространенные опухоли, прорастающие ЧС и ОПА на операции можно удалить, но достоверных свидетельств, на основании которых их следует относить к погранично-резектабельным опухолям, в научной литературе нет (категория 2B).

 

Клинические проявления

 

Достоверных признаков раннего выявления рака железы нет.

Общие клинические признаки и симптомы: боль в эпигастральной области, которая может иррадиировать в спину, потеря веса, сахарный диабет, безболевая желтуха, белесоватый стул, темная моча, зуд, тошнота, спонтанно появляющиеся и исчезающие тромбозы (синдром Труссо) [8].

При длительном течении сахарного диабета 2 типа может развиться рак железы, а внезапное его развитие у больных старше 50 лет может указывать на рак ПЖ [22, 23].

Поэтому карциному железы нужно искать у больных сахарным диабетом с прогрессирующей потерей веса и несвойственной этому заболеванию абдоминальной симптоматикой [24, 25, 26].

Средний размер хирургически резектабельных опухолей головки ПЖ составляет 3 см, а хвоста железы – 5 см. В отличие от нормальной ткани ПЖ опухолевая ткань не имеет упорядоченной структуры. Периневральная и лимфоваскулярная инвазия является общим признаком протоковой аденокарциномы, и связана с распространением в забрюшинное пространство [27].

Протоковая аденокарцинома часто обтурирует проток железы, что вызывает его дилятацию в дистальных отделах железы. Поэтому непораженная опухолью часть ПЖ имитирует хронический панкреатит с расширением панкреатического протока и образованием ретенционных кист [28].

 

Опухолевые маркеры

 

Диагностическая значимость опухоле-ассоциированных антигенов (CEA, CA125) в ряде случаев невысока. Большую диагностическую ценность имеет уровень карбогидратного антигена (CA) 19-9 в крови. Но CA 19-9 обычно повышается при заболеваниях ПЖ, печени и желчных протоков, а также при многих злокачественных опухолях и, таким образом, не является специфичным для рака ПЖ. Однако степень увеличения CA 19-9 имеет значение при дифференцировании аденокарциномы и воспалительных заболеваний железы [35], уменьшение уровня CA 19-9 в динамике коррелирует с лучшей выживаемостью больных раком ПЖ после операции [36] или химиотерапии [37, 38].

Рекомендации:

1). Уровень СА 19-9 сыворотки крови необходимо определять до операции и в различные сроки после удаления резектабельной опухоли ПЖ для своевременной диагностики возможного рецидива заболевания (категория 2B).

 

Хирургическое лечение

 

На момент диагностики резектабельная опухоль выявляется только в 10-20% случаев. В остальных случаях на ранних этапах диагностики выявляются «запущенные» формы заболевания: в 20-30% случаев – местнораспространенный, а в 60-70% случаев – распространенный рак железы.

Хирургическое удаление опухоли остается единственным методом, способным избавить от заболевания. Однако достичь стойкого эффекта в большинстве случаев рака ПЖ можно только при мультимодальном подходе с использованием химио-, лучевой и таргетной терапией.

При раке ПЖ с органными, перитонеальными и плевральными метастазами резекция ПЖ нецелесообразна. Однако при локорегиональной распространенности заболевания подходы к хирургическому лечению различны.

Используя только резекционный подход у более 80% больных раком железы нельзя излечить от заболевания [40]. В специализированных центрах удалось добиться снижения ранней послеоперационной летальности (менее 5% случаев) после различных по объему резекционных вмешательств на ПЖ [41]. Но даже при самых оптимальных условиях показатели 5-летней выживаемости оперированных больных невысоки (около 20%) с медианой выживаемостью 15-19 месяцев [42].

Достоверными прогностическими факторами, определяющими отдаленную выживаемость больных протоковой аденокарциномой, является R₀-резекция, содержание ДНК в опухолевых клетках, размеры опухоли и отсутствие лимфогенных метастазов [43, 44].

 

Радикальные операции

 

Только полное удаление первичной опухоли и ее метастазов (R₀-резекции) характеризуется хорошими отдаленными результатами [45, 46]. Чтобы избежать оставления опухолевых клеток по линии резекции, при ПДР необходима тщательная диссекция периваскулярных тканей вдоль верхнебрыжеечных сосудов: деликатное отделение крючковидного отростка от мезентерикопортального венозного ствола (при отсутствии признаков его инвазии опухолью); резекция и протезирование вены (при малейших сомнениях); скелетизация ВБА по всей ее окружности, вплоть до адвентиции, в пределах ширины крючковидного отростка [47, 48, 49]. Достоверных данных, подтверждающих целесообразность расширения показаний к выполнению резекций магистральных артерий, нет [50].

 

Рекомендации:

1). Операции должны выполняться в учреждениях, обладающих опытом выполнения значительного числа резекций ПЖ (не менее 20 операций ежегодно).

2). В большинстве случаев – при отсутствии инвазии в стенку луковицы ДПК – показано выполнение ПДР с сохранением привратника.

3). Окончательное стадирование протоковой аденокарциномы головки ПЖ должно осуществляться только после тщательного патоморфологического и иммуногистохимического изучения опухолевой ткани, а также удаленных операционных препаратов с оценкой возможности опухолевой инвазии по линии резекции железы (крючковидного отростка, перешейка), желчного протока и кишки; ретроперитонеальной поверхности головки железы (в проекции верхнебрыжеечной вены и артерии), лимфогенного метастазирования.

 

Расширенная лимфодиссекция

 

Однозначного мнения по поводу необходимости и целесообразности выполнения расширенной лимфодиссекции при раке головки ПЖ в научной литературе нет. Современные рандомизированные исследования не выявили преимуществ ПДР с расширенной лимфодиссекцией перед ПДР со стандартным объемом лимфодиссекции при оценке показателей 3- и 5-летней выживаемости [58]. Тем не менее, расширенная лимфодиссекция стала обычной процедурой при хирургическом лечении рака ПЖ в клиниках США, Японии и некоторых странах Европы [58, 59]. Преимуществом расширенной лимфодиссекции является большая информативность в оценке отдаленного лимфогенного метастазирования и определения прогноза заболевания у оперированных больных [60].

 

Рекомендации:

1). Лимфодиссекцию при раке ПЖ необходимо выполнять во всех случаях радикальной операции (резекция R₀) (категория 2А).

2). Объем лимфодиссекции должен включать в себя удаление групп лимфоузлов в стандарном варианте (перипанкреатические лимфоузлы) и в расширенном (печеночно-двенадцатиперстной связки, печеночной, чревной, верхнебрыжеечной групп, аортокавального промежутка от чревного ствола до нижнего края левой почечной вены) (категория 2В).

 

Примерный протокол парентерального питания

	Посуточное назначение	Ориентировочная суточная доза
Контейнеры «три в одном» с омега-3 жирными кислотами	С 1-х по 3-и сутки С 4-х по 5-е сутки	2000 мл 1000 мл
Водорастворимые витамины Жирорастворимые витамины Комплекс микроэлементов	С 1-х по 4-е сутки	10 мл 10 мл 10 мл
Раствор дипептида глутамина	Первые двое суток	20%-200 мл

 

3). Энтеральное питание следует начинать с 3-х суток через назоеюнальный зонд, установленный на операции за дуодено- или гастроеюноанастомоз. Энтеральное питание рекомендуется проводить с использованием смесей иммунного питания, содержащих глутамин и аргинин.

 

Примерный протокол энтерального питания

	Посуточное назначение	Ориентировочная суточная доза
Препараты глутамина для энтерального введения	С 3-х по 5-е сутки	30 г
Смеси для иммунного питания	3 сутки 4 сутки 5 сутки 6-10 сутки	500 мл 1000 мл 1500 мл 2000 мл

 

4). В зависимости от вида проводимой нутритивной поддержки (парентеральное или энтеральное питание) фармаконутриентную терапию глутамином проводят с использованием препаратов для внутривенного или энтерального введения [65, 66, 67].

 

Отдаленные результаты

 

Отдаленные результаты характеризуются продолжительностью жизни оперированных пациентов. Наиболее хорошие результаты отмечены при I-II стадии заболевания (3- и 5-летняя выживаемость – 55-60% и 12-27%, соответственно).

 

Паллиативные вмешательства

 

При нерезектабельном раке головки ПЖ в зависимости от общего состояния больного, наличия отдаленных метастазов и прогноза могут быть выполнены следующие вмешательства.

При механической желтухе:

1). эндоскопическое транспапиллярное стентирование желчных путей (наиболее предпочтительный метод);

2). чрескожная чреспеченочная холангиостомия с последующим наружно-внутренним дренированием желчных протоков или антеградной установкой стента;

3). наложение билиодигестивного соустья (гепатикоеюноанастомоза по Ру).

При дуоденальной непроходимости:

- удовлетворительное соматическое состояние

1). формирование гастроэнтероанастомоза (в т.ч. лапароскопического);

- тяжелое соматическое состояние

2). дуоденальное стентирование.

При персистирующем болевом синдроме:

1). криодеструкция опухоли, дополненная интраоперационной блокадой чревных ганглиев;

2). транслюмбальный парааортальный или трансдуоденальный нейролизис под контролем УЗИ;

3). торакоскопическая спланхниксимпатэктомия.

 

Рекомендации:

1). При раке головки железы, осложненном механической желтухой, или при местнораспространенном раке головки ПЖ с билиарной гипертензией всегда следует профилактически накладывать гастроэнтероанастомоз. Формирование только одного билиодигестивного анастомоза не устраняет риска развития дуоденальной непроходимости в различные сроки после операции.

 

Заключение

 

Своевременная диагностика и последующее радикальное лечение рака головки поджелудочной железы представляет определенные трудности. На этапе первичной диагностики протоковой аденокарциномы высока вероятность выявления местнораспространенных и нерезектабельных форм заболевания.

Для определения тактики лечения больных и выбора оптимального объема оперативного вмешательства необходимо использование комплекса современных лучевых методов обследования.

Резекционные вмешательства при раке головки железы отличается сложностью хирургической техники, требуют наличия современного диагностического, лечебного оборудования и медикаментозного обеспечения терапевтических и реабилитационных мероприятий, и должны производиться на базе специализированных клиник.

Выполнение радикальных оперативных вмешательств подразумевает необходимость комбинированных резекций не только железы, но и соседних органов, и нередко сопряжены с высоким риском развития осложнений, уменьшение частота которых достоверно зависит от накопленного хирургического опыта и многопрофильности хирургических центров [4, 68, 69].

Эти обстоятельства предопределяют возможность эффективного хирургического лечения больных только в многопрофильных специализированных клиниках.

 

 

Список литературы

 

1. Tsuchiya R., Fujisawa N. Historical survey of carcinoma of the pancreas. J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. 1999; 6: 165-170.

2. Кубышкин В.А, Вишневский В.А. Рак поджелудочной железы. М.:Медпрактика-М,2003. 380 с.

3. Ishikawa O. Surgical Technique, Curability and Postoperative Quality of life in an Extended Pancreatectomy for Adenocarcinoma of Pancreas. Hepatogastroenterol, 1996; 43 (8): 320-325.

4. Патютко Ю.И., Котельников А.Г. Хирургия рака органов панкреатодуоденальной зоны. М.: Медицина, 2007. 447 с.

5. Beger H.G., Matsuno S., Cameron J.L. Diseases of the Pancreas: Current Surgical Therapy. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 2008. 949 p.

6. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P. Global cancer statistics, 2002. C.A.Cancer J. Clin. 2005; 55: 74-108.

7. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2004 году. Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина, 2008. 132 с.

8. Klöppel G., Hruban R.H., Longnecker D.S. et al. Ductal adenocarcinoma of the pancreas. In: Hamilton SR, Aaltonen LA (eds) World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System. IARC Press, Lyon, 2000. P. 221-230.

9. Hahn S.A., Greenhalf B., Ellis I. et al. BRCA2 germline mutationsin familial pancreatic carcinoma. J. Natl. Can. Inst. 2003; 95:214-221.

10. Li D., Jiao L., Li Y., Doll M.A. et al. Polymorphisms of cytochrome P4501A2 and N-acetyltransferase genes, smoking, and risk of pancreatic cancer1. Carcinogenesis. 2006; 27:103-111.

11. Tada M., Komatsu Y., Kawabe T. et al. Quantitative analysis of K-ras gene mutation in pancreatic tissue obtained by endoscopic ultrasonography-guided fine needle aspiration: clinical utility for diagnosis of pancreatic tumor. Am. J. Gastroenterol. 2002; 97: 2263-2270.

12. Goldstein A.M. Familial melanoma, pancreatic cancer and germline CDKN2A mutations. Hum. Mutat. 2004; 23:630.

13. Hruban R.H., Adsay N.V., Albores-Saavedra J. et al. Pancreatic intraepithelial neoplasia: a new nomenclature and classification system for pancreatic duct lesions.Am.J.Surg.Pathol.2001;25:579-86.

14. Bracci P.M., Wang F., Hassan M.M. et al. Pfncreatitis and pancreatic cancer in two large pooled case-control studies. Cancer Causes Control. 2009; 20: 1723-1731.

15. Pongprasobchai S., Chari S.T. Management of patients at high risk for pancreatic cancer. Curr. Treat. Options. Gastroenterol. 2003; 6: 349-358.

16. Sobin L.H., Gospodarowicz M.K., Wittekind Ch. (eds), TNM Classification of Malignant Tumours, 7th edn. Oxford: Blackwell Publishing, 2010.

17. Sobin L.H., Wittekind Ch., eds. TNM Classification of Malignant Tumours, 6th ed. New York: Wiley-Liss, 2002.

18. Japanese Pancreatic Society. General Rules for the Study of Pancreatic Cancer. Tokyo, Kanehara, 1993: 25-35.

19. Pedrazzoli S., Berger H.G., Obertop H. et al. A surgical and pathological Based Classification of respective treatment of pancreatic cancer. Dig. Surg. 1999; 16 (4): 337-345.

20. Pancreatic Adenocarcinoma. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. – v.1.2007.

21. Callery M.P., Chang K.J., Fishman E.K. et al. Pretreatment assessment of resectable and borderline resectable pancreatic cancer: expert consensus statement. Ann. Surg. Oncol. 2009; 16: 1727-1733.

22. Rosa J.A., Van Linda B.M., Abourizk N.N. New-onset diabetes mellitus as a harbinger of pancreatic carcinoma. A case report and literature review. J. Clin. Gastroenterol. 1989; 11: 211-215.

23. Girelli C.M., Reguzzoni G., Limido E. et al. Pancreatic carcinoma: differences between patients with or without diabetes mellitus. Recenti Prog. Med. 1995; 86: 143-146.

24. Chari S.T., Leibson C.L., Rabe K.G. et al. Probability of pancreatic cancer following diabetes: a population-based study. Gastroenterology. 2005; 129: 504-511.

25. Ogawa Y., Tanaka M., Inoue K. et al. A prospective pancreatographic study of the prevalence of pancreatic carcinoma in patients with diabetes mellitus. Cancer. 2002; 94: 2344-2349.

26. Lee J.H., Kim S.A., Park H.Y. et al. New-onset diabetes patients need pancreatic cancer screening? J. Clin. Gastroenterol. 2012; 46: 58-61.

27. Yi S.Q., Miwa K., Ohta T. et al. Innervation of the pancreas from the perspective of perineural invasion of pancreatic cancer. Pancreas. 2003; 27: 225-229.

28. Hruban R.H., Pitman M.B., Klimstra D.S. Atlas of tumor pathology. Tumors of the pancreas. 4th series, Fascicle 6. Armed Forces Institute of Pathology, Washington, DC. 2006.

29. Kalady M.F., Peterson B., Baille J. et al. Pancreatic duct strictures: identifying risk of malignancy. Ann. Surg. Oncol. 2004; 11: 581-588.

30. Agarwal B., Abu-Hamda E., Molke K.L. et al. Endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration and multidetector spiral CT in the diagnosis of pancreatic cancer. Am. J. Gastroenterol. 2004; 99: 844-850.

31. Кармазановский Г.Г., Федоров В.Д. Компьютерная томография поджелудочной железы и органов забрюшинного пространства. М.: Изд. дом Русский врач, 2002. 358 с.

32. Canto M.I., Hruban R.H., Fishman E.K. et al. Frequent detection of pancreatic lesions in asymptomatic high-risk individuals. Gastroenterology. 2012; 142: 796-804.

33. Micames C., Jowell P.S., White R. et al. Lower frequency of peritoneal carcinomatosis in patients with pancreatic cancer diagnosed by EUS-guided FNA vs. percutaneous FNA. Gastrointest. Endosc. 2003; 58: 690-695.

34. Bhutani M.S. Role of endoscopic ultrasonography in the diagnosis and treatment of cystic tumors of the pancreas. JOP. 2004; 5: 266-272.

35. Safi F., Roscher F.S., Bittner R. et al. High sensitivity and specificity of CA 19-9 for pancreatic carcinoma in comparison to chronic pancreatitis: Serological and immunohistochemical findings. Pancreas. 1987; 2: 398-403.

36. Kondo N., Murakami Y., Uemura K. et al. Prognostic impact of perioperative serum CA19-9 levels in patients with resectable pancreatic cancer. Ann. Surg. Oncol. 2010; 17: 2321-2329.

37. Halm U., Schumann T., Schiefke I. et al. Decrease of CA 19-9 during chemotherapy with gemcitabine predicts survival time in patients with advanced pancreatic cancer. Br. J. Cancer. 2000; 82: 1013-1016.

38. Morris-Stiff G., Taylor M.A. CA 19-9 and pancreatic cancer: Is it really that good? J. Gastrointest. Oncol. 2012; 3: 88-89.

39. Ahmed S.I., Bochkarev V., Oleynikov D., Sasson A.R. Patients with pancreatic adenocarcinoma benefit from staging laparoscopy. J. Laparoendosc. Adv. Surg. Tech. A. 2006; 16: 458-463.

40. Li D., Xie K., Wolff R. et al. Pancreatic cancer. Lancet. 2004; 363: 1049-1057.

41. Crist D.W., Sitzmann J.V., Cameron J.L. Improved hospital morbidity, mortality, and survival after the Whipple procedure. Ann. Surg. 1987; 206: 358-365.

42. Yeo C.J., Abrams R.A., Grochow L.B. et al. Pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma: postoperative adjuvant chemoradiation improves survival. A prospective, single-institution experience. Ann. Surg. 1997; 225: 621-633.

43. Sohn T.A., Yeo C.J., Cameron J.L. et al. Resected adenocarcinoma of the pancreas – 616 patients: results, outcomes, and prognostic indicators. J. Gastrointest. Surg. 2000; 4: 567-579.

44. Howard T.J., Krug J.E., Yu J. et al. A margin-negative R0 resection accomplished with minimal postoperative complications is the surgeon’s contribution to long-term survival in pancreatic cancer. J. Gastrointest. Surg. 2006; 10: 1338-1345.

45. Bilimoria K.Y., Talamonti M.S., Sener S.F. et al. Effect of hospital volume on margin status after pancreaticoduodenectomy for cancer. J. Am. Coll. Surg. 2008; 207 (4): 510-519.

46. Winter J.M., Cameron J.L., Campbell K.A. et al. 1423 pancreaticoduodenectomies for pancreatic cancer: a single-institution experience. J. Gastrointest. Surg. 2006; 10 (9): 1199-1210.

47. Yeo T.P., Hruban R.H., Leach S.D. et al. Pancreatic cancer. Curr. Probl. Cancer. 2002; 26 (4):176-275.

48. Nakeeb A., Lillemoe K.D., Grosfeld J.L. Surgical Techniques for pancreatic cancer. Minerva Chir. 2004; 59 (2): 151-163.

49. Baque P., Lanelli A., Delotte J. et al. Division of the right posterior attachments of head of the pancreas with a linear stapler during pancreaticoduodenectomy vascular and oncological considerations based on an anatomical cadaver-based study. Surg. Radiol. Anat. 2009; 31: 13-17.

50. Worni M., Castleberry A.W., Clary B.M. et al. Reconstructions during pancreatectomy for malignant disease: A propensity score adjusted, population-based trend analysis involving 10206 patients. Arch. Surg. 2012; 17: 1-8.

51. Wagner M., Redaelli C., Lietz M. et al. Curative resection is the single most important factor determining outcome in patients with pancreatic adenocarcinoma. Br. J. Surg. 2004; 91: 586–594.

52. Shrikhande S., Kleeff, J., Reiser C. et al. Pancreatic Resection for M1 Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Ann. Surg. Oncol. 2006; 14 (1): 118-127.

53. Bold R.J., Charnsangavej C., Cleary K.R. et al. Major vascular resection as part of pancreaticoduodenectomy for cancer: radiologic, intraoperative, and pathologic analysis. J. Gastrointest. Surg. 1999; 3: 233-243.

54. Schafer M., Mullhaupt B., Clavien P.A. Evidence-based pancreatic head resection for pancreatic cancer and chronic pancreatitis. Ann. Surg. 2002; 236: 137-148.

55. Riediger H., Makowiec F., Fischer E. et al. Postoperative morbidity and long-term survival after pancreaticoduodenectomy with superior mesenterico-portal vein resection. J. Gastrointest. Surg. 2006; 10: 1106-1115.

56. Van Geenen R.C., ten Kate F.J., de Wit L.T. et al. Segmental resection and wedge excision of the portal or superior mesenteric vein during pancreatoduodenectomy. Surgery. 2001; 129: 158-163.

57. Howard T.J., Villanustre N., Moore S.A. et al. Efficacy of venous reconstruction in patients with adenocarcinoma of the pancreatic head. J. Gastrointest. Surg. 2003. 7: 1089-1095.

58. Pedrazzoli S., DiCarlo V., Dionigi R. et al. Standard versus extended lymphadenectomy associated with pancreatoduodenectomy in the surgical treatment of adenocarcinoma of the head of the pancreas: a multicenter, prospective, randomized study. Lymphadenectomy Study Group. Ann. Surg. 1998; 228: 508-517.

59. Pisters P., Brennan M. Regional lymph node dissection for pancreatic adenocarcinoma. In: Evans D., Pisters P., Abbuzzese J., eds., Pancreatic cancer. New York: Springer-Verlag, 2002: 139-151.

60. Shimada K., Sakamoto Y., Sano T., Kosuge T. The role of paraaortic lymph node involvement on early recurrence and survival after macroscopic curative resection with extended lymphadenectomy for pancreatic carcinoma. J. Am. Coll. Surg. 2006; 203: 345-352.

61. Lee S.E., Yang S.H., Jang J.-Y., Kim S.-W. Pancreatic fistula after pancreaticoduodenectomy: A comparison between the two pancreaticojejunostomy methods for approximating the pancreatic parenchyma to the jejunal seromuscular layer: Interrupted vs continuous stitches. World J. Gastroenterol. 2007; 13 (40): 5351-5356.

62. Ausania F., Cook N., Jamieson N. et al. Impact of pancreatic leaks on survival following pancreaticoduodenectomy. JOP. 2010; 11 (3): 226-229.

63. Bassi C., Dervenis C., Butturini G., Fingerhut A., Yeo C., Izbicki J. et al. Postoperative pancreatic fistula: an international study group (ISGPF) definition. Surgery. 2005; 138: 8-13.

64. Lassen K., Coolsen M., Slim K. et al. Guidelines for perioperative care for pancreaticoduodenectomy: Enhanced recovery after surgery (ERAS) Society recommendations. Clin. Nutricion. 2012; 31: 817-830.

65. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Surgery Including Organ Transplation. Clinical Nutrition. 2006; 25: 224-244.

66. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: Surgery. Clinical Nutrition. 2009; 28: 359-364.

67. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: Intensive Care. Clinical Nutrition. 2009; 28: 387-400.

68. Birkmeyer J.D., Siewers A.E., Finlayson E.V. et al. Hospital volume and surgical mortality in the United States. N. Engl. J. Med. 2002; 346: 1128-1137.

69. Ho V., Heslin M.J. Effect of hospital volume and experience on inhospital mortality for pancreaticoduodenectomy. Ann. Surg. 2003; 237: 509-514.

Клинические

рекомендации

по обследованию и лечению больных

Протоковой аденокарциномой