Стол; 7 — контргайка; 8 — панель.

Рис. 11. Прибор ТВТ фирмы «Эрвека».

 

 

регулируемой по высоте, и подводят к конусовидному поршню (3), который оказывает давление на таблетку До ее разрушения. Величина давления, вызвавшая раз­рушение таблетки, фиксируется на шкале прибора с де­лениями от 0 до 15 кг.

В приборе ПИТ-20 (ЖЗТО) (рис. 12) разрушение таблетки осуществляют при ее положении «на ребро» на столе прибора. В измерительной части прибора ис­пользуют груз, установленный на рычаге. При разрушенни таблетки груз отклоняется от вертикального поло­жения. Прибор регистрирует разрушающее усилие до 200 Н.

Показатель прочности таблеток рассчитывается по формуле:

где К—показатель прочности; Р — разрушающая на-, грузка, d — диаметр таблетки, м; h — высота таблетки по центру, м.

Показатель прочности должен быть 0,45—1,2 МПа.

Прочность на истирание. Барабанный истиратель (фриабилятор) представляет собой цилиндриче­ский барабан из органического стекла, закрытый съем­ной крышкой. На внутренней поверхности барабана расположены лопасти, а в центре втулка с отверстием для установки барабана на вале редуктора.

Барабан в приборах 545Р-АК-8 (ЖЗТО) (рис. 15) и фирмы «Эрвека» (ФРГ) имеет 12 лопастей и вращает­ся со скоростью 20 об/мин; в приборе фирмы «Рош» (США) (рис. 16) барабан снабжен одной дугообразно изогнутой лопастью и вращается со скоростью 25 об/мин. При вращении барабана лопасти забирают таблетки так, что они трутся о его стенки и при каждом обороте барабана падают с высоты нескольких сантиметров. Реле времени, которым снабжены приборы, обеспечи­вает полуавтоматическую их работу.

Для определения прочности на истирание 10 табле­ток обеспыливают, взвешивают с точностью до 0,001 г и помещают в барабан, прикручивают крышку и пово­ротом ручки реле времени включают прибор на 4 или 5 мин (в зависимости от скорости вращения барабана), что соответствует 100 оборотам барабана. По истече­нии установленного времени привод автоматически от­ключается и барабан останавливается.

Целые и слегка истертые таблетки высыпают из ба­рабана, обеспыливают и определяют их массу с точно­стью до 0,001 г. Геометрическая форма таблеток не должна изменяться в процессе испытания.

 

Прочность таблеток на истирание в процентах рас­считывают по формуле:

где П—прочность таблеток на истирание; Рнач — масса таблеток до испытания, кг; Ркон — масса таблеток после испытания, кг.

Определение распадаемости таблеток. Эффективность лечебного действия лекарственных форм зависит не только от содержания в них действующих веществ, но и от биологической доступности последних (степени всасывания и периода действия). На биологическую до­ступность действующих веществ в таблетках оказывает влияние ряд фармацевтических факторов: физико-хими­ческие свойства действующих веществ, физико-химиче­ские свойства и количество вспомогательных веществ, способ гранулирования, величина давления прессова­ния, применяемые покрытия и др. Вообще сложный многостадийный процесс таблетирования, включающий различные технологические операции, на уровне каж­дой из них способен изменить скорость и полноту вы­свобождения действующих веществ из таблеток, а в ко­нечном итоге и их терапевтическую эффективность.

 

Наиболее полные данные о биологической доступ­ности лекарственных веществ можно получить в опы­тах in vivo, однако эти исследования не могут быть ис­пользованы для массовой оценки качества лекарствен­ных форм. Для подобной оценки необходим надежный тест, способный в опытах in vitro предсказать доступ­ность лекарственных веществ.

Для оценки качества таблеток ГФ принят тест распадаемости. При определении распадаемости одну таблетку помещают в коническую колбу вместимостью 100 мл, куда предварительно наливают 50 мл воды, имеющей температуру 37±2°С. Колбу медленно пока­чивают 1—2 раза в секунду. Оценку распадаемости про­изводят на основании не менее трех определений. Таб­летки считаются распавшимися, если все взятые для ис­пытания таблетки растворились или превратились в порошок или рыхлую массу, которая разрушается при легком прикосновении стеклянной палочкой.

Следует отметить, что условия определения распа­даемости по ГФ X не предусматривают объективной оценки момента окончания испытания, так как образо­вавшиеся при разрушении таблетки частицы не уда­ляются и размеры их не регламентируются. Этот недо­статок устранен в приборе «качающаяся корзинка».

Прибор (рис. 15) состоит из сборной корзинки (1), химического стакана (2) для жидкости вместимостью 1 л, камеры термостата (3), термостатического устройст­ва, поддерживающего температуры жидкости в пределах 37±2°С и электромеханического устройства, сооб­щающего корзинке возвратно-поступательное движение В вертикальной плоскости при частоте 28—32 цикла в минуту, на расстоянии не менее 5 и не более 6 см.

Сборная корзинка состоит из двух пластмассовых дисков диаметром 90 мм, толщиной 6 мм с 6 концент­рически расположенными отверстиями диаметром 24 мм, находящимися на равном расстоянии друг от друга и от центра диска. В отверстия дисков вставлены 6 стеклян­ных трубок длиной 77,5 мм, внутренним диаметром 21,5 мм и толщиной стенок 2 мм. К нижней поверхно­сти нижнего диска прикрепляют проволочную сетку из нержавеющей стали с размером отверстий 2 мм, за ис­ключением случаев, указанных в частной статье.

Корзинка снабжена шестью направляющими пласт­массовыми дисками (4), которые вставляются в стеклянные трубки. Общая масса диска 1,9—2,1 г, диаметр 20 мм, высота 10 мм. Применение дисков оговаривается в частных статьях.

Перед началом исследований камеру термостата на 2/з наполняют дистиллированной водой. Химический стакан наполняют дистиллированной водой (0,1 н. ра­створом кислоты хлороводородной или раствором нат­рия гидрокарбоната рН 7,5—8,0) с температурой 30 °С. Затем включают нагрев и желаемую температуру 37 °С устанавливают и поддерживают постоянной в течение опыта контактным термометром, помещенным в термо­стат. При достижении температуры, установленной на контактном термометре, начинают определение распадаемости.

В каждую трубку сборной корзинки помещают одну таблетку, что позволяет проводить определение распадаемости шести таблеток одновременно. Корзинку опус­кают в стакан, заполненный жидкостью, размещают так, чтобы при движении она не касалась его стенок и включают электродвигатель прибора.

За процессом распадаемости наблюдают визуально. Таблетка считается распавшейся, если все частицы раз­рушившейся таблетки, за исключением остатков пленоч­ного покрытия, прошли через сетку нижнего диска кор­зинки.

Время распадаемости таблеток см. табл.

Определение скорости растворения действующих веществ из таблеток. Определение распадаемости табле­ток не дает информации о высвобождении лекарствен­ных веществ (растворении) из распавшейся лекарст­венной формы и не позволяет сделать заключение о их доступности.

Более надежным контролирующим методом является «тест-растворение». Он проводится в обычной автома­тической аппаратуре для определения распадаемости лекарственных форм, но при этом в интервалах време­ни анализируют количество лекарственного вещества, диффундирующего из целых или распавшихся таблеток в растворяющую жидкость (вода, 0,1 н. кислота хлоро­водородная, 0,1 н. натрия гидроксид, буферные раство­ры, искусственные пищеварительные соки и др.).

Для определения скорости растворения предложены разнообразные приборы. Основной частью их является сосуд, в котором происходит растворение. Он может быть плоско- и круглодонной колбой, специальным сосудом, диализирующей кюветой, пробиркой и др. Объем - их изменяется от нескольких миллилитров до 20 л (при определении характеристик растворения плохо раство­римых веществ).

Перемешивание в аппаратах достигается за счет вращения самого сосуда, специальными мешалками (лопастные, цилиндрические) или движением исследуе­мых образцов в растворяющей жидкости. Последнее до­стигается размещением образцов в движущейся части аппарата, которая представляет собой или сетчатый цилиндр, так называемую «корзинку», или трубку с сет­чатым дном, которые совершают вращательное или возвратно-поступательное движения.

Скорость перемешивания оказывает существенное влияние на скорость растворения. Поэтому необходим контроль числа оборотов мешалки. Оптимальным счи­тают то число оборотов мешалки, при котором достига­ется самая тесная корреляция между in vitro и in vivo.

Скорость растворения лекарственных веществ опре­деляют при температуре 37°С. Это, вероятно, единст­венный in vivo параметр, который может быть с лег­костью воспроизведен в лаборатории. Сосуд для раст­ворения почти во всех аппаратах погружают в водяную баню, где с помощью различных типов термостатирующих устройств избегают изменения температуры и под­держивают ее в пределах 37±0,5°С.

Существенным недостатком, который имеет «тест-растворение», является длительность. Время, необходи­мое для выполнения определений этого типа, конечно, зависит от растворимости лекарственного вещества и метода анализа, используемого для количественного оп­ределения последнего в растворе. Обычно на определе­ние скорости растворения одной таблетки требуется не более часа. Но для каждой серии проводят испытания не менее 5 таблеток индивидуально. В соответствии с ВФС-42 серия считается удовлетворительной при растворении в воде за 45 мин при режиме переме­шивания 100 об/мин, в среднем не менее 75% дейст­вующего вещества от содержания в таблетке.

Для определения скорости растворения действующих веществ из таблеток используется прибор «вращающая­ся корзинка» или фирмы «Эрвека» (Рис. 16).

Прибор состоит из термостатированного сосуда (1), выполненного из нейтрального стекла. Высота сосуда

16 см, внутренний диа­метр 10 см, номинальный объем 1000 мл. Сосуд по­крыт крышкой (2), име­ющей четыре отверстия: через центральное прохо­дит ось мотора с корзин­кой, в одно помещается термометр, а два других используются для взятия пробы на анализ и вос­полнения адекватного ко­личества растворяющей среды.

Корзинка (3) состоит из двух частей. Верхняя часть ее неподвижно на­сажена на ось мотора и представляет собой сплошную пластинку из нержавеющей стали тол­щиной 2 мм с тремя за­жимами для закрепления нижней части или собственно корзинки. Съемная часть корзинки выполне­на из нержавеющей стали в форме цилиндра с сетчатыми стенками и дном с уз­ким металлическим ободком. Высота корзинки 3,66 см, диаметр 2,5 см; диаметр отверстий сетки 0,351 мм. Мо­тор, приводящий во вращательное движение корзинку, снабжен механизмом, регулирующим число оборотов, что позволяет изменять скорость вращения корзинки от 25 до 200 об/мин и поддерживать ее с точностью ±5%.

Сосуд заполняют выбранной жидкостью и помещают в термостат (4), снабженный электронагревателем во­ды (5), мешалкой и контактным термометром (6), под­держивающим во время определения постоянную темпе­ратуру 37±0,5 °С. Перед началом работы термостат наполняют дистиллированной водой. Желаемую темпе­ратуру устанавливают с помощью контактного термо­метра. Прибор включают, вращение оси мешалки и красная регулятор-лампа указывают, что идет нагре­вание. Когда регулятор-лампа выключается, желаемая температура достигнута. Периодическое включение и отключение регулятора-лампы обозначает, что термостат работает хорошо. Температуру растворяющей жидкости контролируют по термометру (7), вставленному в стан­дартный паз.

Испытуемый образец-таблетку помещают в собст­венно корзинку, которую присоединяют с помощью за­жимов к верхней ее части и механизму вращения элек­тродвигателя. Корзинку с испытуемой таблеткой опус­кают в сосуд с растворяющей жидкостью так, чтобы расстояние до дна сосуда было 20±2 мм. Сосуд закры­вают крышкой, затем приводят корзинку во вращение, режим которого обусловлен в частной статье или со­ставляет 100 об/мин.

Через 45 мин или время, указанное в частных статьях, отбирают пипеткой пробу раствора. Раствор фильтруют через фильтр «Владипор» марки МФА-2А-№ 2 или «Миллипор» с диаметром пор 0,45 мкм. В фильтрате определяют количество вещества, перешедшего в раствор, аналити­ческим методом, предусмотренным для количественного определения действующего вещества в лекарственной форме или иным, но достаточно точным.

Для количественного определения лекарственных ве­ществ в условиях лабораторного практикума целесооб­разно использовать быстрые физико-химические методы анализа, например, метод спектрофотометрии. При этом измеряют оптическую плотность раствора на спектро­фотометре при соответствующей длине волны в кювете с толщиной слоя 1 мм. В качестве растворов сравнения применяют соответствующий растворитель (0,1 н. кисло­та хлороводородная, 0,1 н. гидроксид натрия, буферный раствор). Значение длин волн максимального поглощения и удельных показателей поглощения некоторых ле­карственных препаратов представлены в табл.