Апластическая анемия. Агранулоцитоз

(Anaemia aplastica. Agranulocitosis)

 

Апластической анемия. В 1888 году Эрлих опубликовал статью, в которой описал заболевание, характеризовавшееся глубокой анемией, геморрагиями и выраженными воспалительными процессами. Аутопсия выявила костномозговую аплазию с исчезновением гематопоэтического костного мозга. В этом наблюдении Эрлих подчеркнул два очень важных факта: наличие арегенеративной анемии и обусловленность ее функциональными и анатомическими изменениями костного мозга, который не продуцировал кровяные клетки.

В дальнейшем появилось много клинических описаний под названием апластической анемии. В этих наблюдениях поражение костного мозга было одним из симптомов при различных заболеваниях (распространенное злокачественное новообразование, лейкемия, интоксикация и т.д.). Таким образом, апластические анемии можно разделить на две группы: первичные (идиопатические), когда причина анемии остается неизвестной, и вторичные (симптоматические), если причина аплазии костного мозга известна.

Возможность развития вторичной костномозговой аплазии под влиянием различных веществ известна давно, и список этих веществ пополняется ежегодно. Среди них можно перечислить антибиотики (наиболее часто - тифомицин или хлорамфеникол), сульфаниламиды, иммунодепрессанты, цитостатические и антигистаминные препараты, бензол, соли золота, мышьяка, свинца. Выраженным апластическим эффектом обладает ионизирующая радиация. В настоящее время известно, что в развитии этого заболевания могут играть роль и иммунологические механизмы (избыточное торможение гемопоэза Т-супрессорами). Тщательно проведенный расспрос и обследование больных помогают выявлению этих факторов.

На аутопсии при гипо(а)пластической анемии обнаруживают полное (или почти полное) замещение красного костного мозга жиром. Поражаются все три костномозговые клеточные линии: эритроцитарная, гранулоцитарная, мегакариоцитарная. В некоторых случаях мегакариоцитарный росток сохраняется. Тогда говорят о парциальной гипо(а)пластической анемии.

Клиническая картина. Различают 3 формы этого заболевания. Острая форма характерна для молодых людей (до 30 лет), подострая и хроническая формы чаще наблюдаются в более позднем возрасте. Последние две формы проявляются более медленной эволюцией, клинические проявления менее выражены, костный мозг поражен менее глубоко.

Клинические проявления болезни связаны с клеточным дефицитом.

Анемический синдром характеризуется бледностью кожных покровов и слизистых оболочек. Больные имеют мертвенно-бледный вид, часто с землистым оттенком. Характерна весьма выраженная общая астения. Больные жалуются на одышку и сердцебиение даже при небольших физических усилиях. При аускультации сердца выявляется функциональный систолический шум во всех точках. Этот синдром обычно очень выражен и обращает на себя внимание при первой встрече с больным.

Инфекционный синдром связан с агранулоцитозом (полное или почти полное исчезновение лейкоцитов гранулоцитарной линии из крови и костного мозга). Практически всегда у этих больных повышена температура, нередко она достигает 39-40°С и держится упорно. Нередко выявляются некротические изъязвления десен, языка, дужек миндалин и самих миндалин. Изъязвления покрыты коричневатым или сероватым налетом, легко кровоточат. Больные могут отказываться от приема пищи вследствие болей во рту. Находят подобные изъязвления и на слизистой половых органов, вокруг ануса. Часты у этих больных пневмонии, отиты, пиелиты и другие воспалительные процессы. Внутримышечные инъекции могут осложняться развитием абсцедирующих инфильтратов, что еще более ухудшает состояние больных. Посевы крови на микрофлору часто оказываются положительными.

Геморрагический синдром. Клиническая картина дополняется геморрагическим синдромом, более или менее выраженным; обильные метроррагии, кожные кровоизлияния, кровоточивость десен, носовые кровотечения, кровоизлияния на дне глаза, гематурия, мелена. Особенно опасны кровоизлияния в головной мозг.

Таким образом, клиническая картина очень полиморфна, может доминировать тот или другой синдром. Характерным для гипо(а)пластической анемии является отсутствие спленомегалии и лимфаденопатии.

Диагностика. Гипо(а)пластическая анемия относится к нормохромным, нормоцитарным анемиям. Выраженность анемии зависит от костномозговой недостаточности, в меньшей степени - от величины кровопотерь. Содержание ретикулоцитов очень низкое, иногда они отсутствуют полностью, что является следствием нарушения регенеративных процессов в костном мозге (арегенеративная анемия). Содержание лейкоцитов сильно снижено за счет гранулоцитов. Количество лимфоцитов увеличивается до 80-90%, но в абсолютных цифрах число этих клеток оказывается также сниженным. Количество тромбоцитов более изменчиво. Чаще всего отмечают тромбоцитопению различной степени, чем объясняется нарушение коагуляционных свойств крови: удлинение времени кровотечения, уменьшение ретракции кровяного сгустка. Время свертывания крови остается нормальным. Содержание железа в сыворотке крови у большинства больных увеличено.

При исследовании костного мозга можно использовать два метода: пункцию его и трепанобиопсию. Последняя более информативна. Она выявляет резкое обеднение костного мозга кровяными клетками и обогащение его жировой тканью. Попадающие в поле зрения микроскопа клетки представлены лимфоцитами, плазмоцитами, ретикулярными клетками.

Лечение гипо(а)пластической анемии зависит во многом от генеза болезни. При подозрении на связь болезни с индивидуальной непереносимостью лекарств необходима отмена подозреваемого медикамента. При выраженной анемии применяют с заместительной целью трансфузии эритроцитарной массы. Для профилактики посттрансфуззионного гемосидероза показано введение десферала. Переливают также тромбоцитарную и лейкоцитарную массу. У всех больных гипо(а)пластической анемией должны быть испытаны кортикостероидные гормоны, т.к. в части случаев применение их оказывает хороший терапевтический эффект. При этом дозы преднизолона (или других кортикостероидов) должны быть достаточно велики (60-100 мг в сутки). При неэффективности преднизолона он должен быть достаточно быстро отменен. Однако в тех случаях, когда преднизолон оказывает определенное положительное действие на степень кровоточивости, но не влияет на тромбоцитопению, лейкопению и анемию, препарат следует применять в небольшой дозе (10-15 мг) вплоть до спленэктомии. Эффект от спленэктомии, по всей вероятности, связан с тем, что селезенка является основным лимфоидным органом. Но он наступает не сразу и не более чем у половины больных. Широко применяются для лечения апластического синдрома анаболические гормоны (неробол, ретаболил) и антибиотики. В настоящее время применяют трансплантацию костного мозга, подобранного по системе HLA. Ремиссию получают у половины больных.

В лечении используют также плазмаферез, лимфоцитаферез, применяют антилимфоцитарный глобулин.

Агранулоцитоз. Признаком агранулоцитоза является уменьшение количества гранулоцитов в периферической крови (до 750 в 1 мкл и менее) и костном мозге.

Этиология и патогенез. Наиболее часто развитие агранулоцитоза связано с приемом медикаментов. У части больных причину болезни установить не удается (генуинный или идиопатический агранулоцитоз). Хотя агранулоцитарные реакции наблюдаются при приеме очень многих медикаментозных препаратов, однако лишь при приеме некоторых из них развитие агранулоцитоза является закономерным итогом терапии и может быть предусмотрено врачом. К числу этих препаратов относятся в основном цитостатические средства, производные пиразолона (амидопирин) и фенотиазина (аминазин), сульфаниламидные средства, антибиотики, соли тяжелых металлов.

Агранулоцитозы принято подразделять на 2 подгруппы - иммунные и миелотоксические.

Развитие иммунного агранулоцитоза связывают с появлением в организме антител к гранулоцитам. Полагают, что медикаментозные препараты выступают в роли гаптена, образующего комплексное соединение с циркулирующими в крови белками или же с белками оболочки лейкоцитов. Подобный комплекс чужероден для организма и является антигеном. Вырабатываемые на данный антиген антитела фиксируются на поверхности лейкоцитов (при наличии на ней антигенного комплекса). Возможно и непосредственное соединение антигена с антителом в крови с последующей адсорбцией возникающих комплексов на лейкоцитах.

В основе миелотоксического агранулоцитоза лежит неблагоприятное влияние медикаментозных препаратов, приводящее в конечном итоге к угнетению пролиферативной активности гранулоцитарных элементов с развитием гипоплазии гранулоцитопоэза. При этом агранулоцитозе сравнительно редко отмечается изолированная гранулоцитопения. Чаще она сочетается с анемией, тромбоцитопенией, язвенно-некротическими изменениями слизистых оболочек, эпиляцией. Развитие этой формы агранулоцитоза характерно для цитостатических средств, производных фенотиазина. Опасность развития миелотоксического агранулоцитоза возрастает с увеличением суммарной дозы препарата.

Клинико-гематологические проявления. Клинические проявления агранулоцитоза достаточно типичны и в основном обусловлены значительным снижением резистентности к бактериальной флоре. Клинико-гематологические сопоставления свидетельствуют о четкой зависимости между тяжестью проявлений заболевания и степенью гранулоцитопении.

У всех больных при поступлении в клинику отмечаются тяжелое состояние, ознобы, лихорадка, выраженная адинамия, интоксикация и головная боль. Характер воспалительно-некротических осложнений самый разнообразный. Наиболее часто отмечаются некротические изменения со стороны зева, тяжелые язвенные стоматиты, пневмонии с некротизацией легочной ткани. Значительно реже наблюдаются некротические изменения в других органах и тканях.

Как правило, у больных агранулоцитозом уменьшение количества нейтрофилов в крови сопровождается значительным уменьшением абсолютного количества и других видов лейкоцитов (эозинофилов, базофилов, моноцитов и лимфоцитов), хотя относительное количество лимфоцитов (их процентное содержание в лейкоцитарной формуле) может быть увеличено. Типичным является наличие в мазках крови плазматических клеток. В костном мозге также отмечается уменьшение процента гранулоцитарных элементов всех стадий зрелости при преобладании среди лейкоцитарных элементов лимфоцитов. Одновременно в мазках наблюдается и увеличение процента плазматических клеток. Анемия и тромбоцитопения наблюдаются редко. При выздоровлении изменения со стороны крови и костного мозга довольно быстро (обычно через 10-14 дней) подвергаются обратному развитию.

Лечение. При любом агранулоцитозе следует устранить контакт больного с этиологическим фактором. Важную роль в комплексной терапии агранулоцитоза имеют профилактика и лечение инфекционных осложнений. Антибактериальная терапия зависит от тяжести агранулоцитоза. При легких формах и отсутствии инфекционных осложнений нет необходимости в профилактике инфекций и назначении антибиотиков. Больные с тяжелой степенью агранулоцитоза нуждаются в антибактериальной терапии.

В последние годы для лечения больных с цитопеническими состояниями нашли широкое применение изоляторы и боксы с полностью контролируемой микробной средой. При пребывании больных в таких изоляторах устраняются все возможные источники экзогенной инфекции. Однако организация таких боксов требует сложного и дорогостоящего оборудования. В обычных больницах больной должен быть помещен в отдельную палату, оборудованную ультрафиолетовыми лампами. Все предметы, находящиеся в палате, пол и стены протирают дезинфицирующими растворами (хлорамин и др.), ежедневно обрабатывают кожу больного каким-либо антисептиком и меняют постельное и нательное белье.

Диета должна содержать полноценные белки, достаточное количество витаминов, фруктов. При наличии воспалительных изменений в ротовой полости и зеве необходимо назначать пищу в протертом виде. Выраженные некротические изменения в ротовой полости и подозрение на некротические изменения слизистой желудка являются показанием для перевода больных на парентеральное питание. При снижении количества нейтрофилов до 1,5´10⁹/л и наличии некоторых сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, хронический бронхит, хронический пиелонефрит и др.) рекомендуется профилактика инфекции. В таких случаях назначаются внутрь 1-2 антибиотика широкого спектра действия в средних терапевтических дозах. В случае снижения количества лейкоцитов ниже 1,0´10⁹/л или нейтрофилов ниже 0,75´10⁹/л всем больным показана профилактика инфекционных осложнений; внутривенное (внутримышечные инъекции противопоказаны) введение комбинации антибиотиков широкого спектра действия в больших дозах и прием внутрь неабсорбируемых антибиотиков. Для внутривенного введения используют натриевую соль пенициллина, гентамицин, ристомицин, мономицин. При наличии инфекционных осложнений, особенно при подозрении на септическое состояние, необходимо усиление антибактериальной терапии. В таких случаях назначается 2-3 антибиотика внутривенно в максимальных дозах. Обычно используют комбинацию одного из антибиотиков группы цефалоспоринов (цепорин, кефлин до 6 г в сутки) с гентамицином (до 240 мг в сутки), ристамицином (до 1,5 г в сутки), пенициллином (при необходимости по 100 млн. ЕД в сутки). Наряду с этим назначают микостатические антибиотики - нистатин, леворин по 10 млн. ЕД в сутки внутрь, амфотерицины, дифлюкан. Для профилактики эндогенной септицемии и терапии энтеропатии используют комбинацию неабсорбируемых антибиотиков.

Канамицин (неомицин) - 800 мг

Полимиксин - 200 мг

Ристамицин - 300 мг

Нистатин - 1000000 ЕД.

Эти антибиотики растворяют в 100-200 мл воды, хранят в холодильнике и принимают в течение суток по 15-30 мл.

Для повышения резистентности к инфекциям назначаются гамма-глобулин, полиглобулин, антистафилококковый гамма-глобулин.

Большинство авторов считают неоправданным назначение глюкортикоидов при типичных формах острого агранулоцитоза. Особенно не показаны стероидные гормоны при миелотоксическом агранулоцитозе, так как стимуляции кроветворных клеток они вызвать не могут. В отдельных случаях при рецидивирующих формах назначают по 40-100 мг преднизолона в сутки. Андрогены применяют при затяжных формах миелотоксического агранулоцитоза.

Незначительное стимулирующее действие оказывают препараты лития. Назначают карбонат лития по 0,3 - 3 раза в день внутрь. С целью стимуляции и дифференциации клеток-предшественниц гемопоэза назначают препараты миелоидных факторов роста: лейкомакс (молграмостим), лейкоген (филграстим), граноцит (ленограстим).

По показаниям проводится гемокомпонентная трансфузионная терапия.

У большинства больных агранулоцитозом наступает полная нормализация состава крови и кроветворения. После выздоровления пациент должен находиться в течение года на диспансерном учете. Все больные должны быть знакомы со списком препаратов, которые им нельзя принимать. Отдаленный прогноз благоприятный, однако у части больных могут возникать рецидивы заболевания.

В₁₂- и ФОЛИЕВОДЕФИЦИТНЫЕ (МЕГАЛОБЛАСТНЫЕ) АНЕМИИ

(Anaemia Addison-Birmeri)

 

Этиология и патогенез. К этой группе относятся анемии, в возникновении которых главная роль принадлежит дефициту витамина В₁₂. При этом в организме нарушается метаболизм фолиевой кислоты. Изолированный дефицит фолиевой кислоты встречается редко.

В этих условиях в костном мозге нарушается созревание клеток красного ряда и в нем (реже - в периферической крови) появляются мегалобласты - клетки больших размеров с гемоглобинизированной цитоплазмой и ядром, содержащим нежную хроматиновую сеть, не только на ранних, но и на поздних стадиях созревания. Эти клетки легко гемолизируются еще в костном мозге.

Эта анемия была описана Аддисоном в 1855 году и Бирмером в 1868 году. До 20-х годов нашего столетия заболевание называлось злокачественной (пернициозной) анемией, т.к. лечение ее было безуспешным. В настоящее время патогенез этой болезни хорошо изучен и она утратила свою злокачественность.

В 1930 году Кастл высказал мысль о том, что в мясе имеется «внешний фактор», который соединяется с «внутренним фактором», содержащимся в желудочном соке; при этом образуется какое-то вещество (гемопоэтин), которое всасывается, откладывается в печени и участвует в гемопоэзе.

Внешним фактором оказался витамин В₁₂, внутренним - белок гастромукопротеин. При отсутствии гастромукопротеина витамин В₁₂ не всасывается.

Витамин В₁₂ содержится в разнообразных продуктах, поэтому экзогенная недостаточность его встречается крайне редко. Большое значение имеет эндогенная недостаточность, обусловленная резким снижением или прекращением продукции желудочного мукопротеина (болезнь Аддисона-Бирмера, тотальная резекция желудка, рак желудка, хроническое токсическое воздействие на слизистую желудка). Имеются данные о значении наследственных дефектов (аутосомнорециссивное наследование), а также иммунных механизмов. У многих больных анемией Аддисона-Бирмера в сыворотке крови выявляются антитела против внутреннего фактора или против париетальных клеток слизистой желудка, которые секретируют этот белок.

При обширных резекциях тонкой кишки, терминальном илеите, целиакии нарушается всасывание витамина В₁₂ в кишечнике. Может иметь место использование витамина В₁₂ кишечными паразитами (дифиллоботриоз).

Дефицит фолиевой кислоты отмечается при недостаточном или несбалансированном (малобелковом) питании при энтеропатиях, сопровождающихся синдромом недостаточного всасывания, иногда во время беременности.

Основное место в группе В₁₂-(фолиево)-дефицитных анемий принадлежит болезни Аддисона-Бирмера.

Клиническая картина. Независимо от причин, которые обусловливают дефицит витамина В₁₂, клиническая картина синдрома характеризуется поражением кроветворной, пищеварительной и нервной систем.

Первые жалобы такие же, как и при любом малокровии - слабость, утомляемость, головокружение, шум в ушах, сердцебиение и одышка при физической нагрузке. Иногда определяется субфебрильная температура.

Характерен внешний вид больных: они чаще всего бывают полными, лицо бледно-желтушное, склеры субиктеричны.

Многие больные в течение ряда лет жалуются на диспепсические расстройства. Нередко их беспокоят боли и ощущение жжения в кончике языка при употреблении кислой и острой пищи. У некоторых больных язык малиново-красного цвета, гладкий из-за атрофии сосочков, блестящий («лакированный») - признаки Гунтеровского глоссита. Печень несколько увеличена, селезенка может прощупываться, но выраженная спленомегалия нехарактерна для этой анемии.

При болезни Аддисона-Бирмера исследование желудочного сока выявляет гистаминоустойчивую ахилию, при других формах желудочная секреция резко снижена, но сильные активаторы могут усиливать ее. При рентгеноскопии желудка обнаруживаются уплощенные и сглаженные складки слизистой; фиброгастроскопия выявляет атрофию слизистой оболочки желудка, которая подтверждается гистологическим исследованием.

При дефиците витамина В₁₂ в организме накапливается метилмалоновая кислота, которая токсична для нервной системы. Она вызывает дегенерацию задних и боковых столбов спинного мозга (фуникулярный миелоз), что проявляется ощущением ползания мурашек, онемением и чувством холода в нижних конечностях. Нарушается глубокая чувствительность, что затрудняет координацию движений. Походка больных становится неуверенной, особенно в темноте, когда движения не контролируются зрением.

Изменения в периферической крови характеризуются гиперхромией эритроцитов, их анизоцитозом с преобладанием макроцитоза, пойкилоцитозом. Во многих эритроцитах видны ядра (эритрокариоциты) или остатки ядра (тельца Жолли, кольца Кебота). Можно обнаружить и мегалобласты. Количество эритроцитов резко уменьшено, содержание гемоглобина снижено, но цветовой показатель выше единицы.

Количество ретикулоцитов у большинства больных уменьшено или нормальное. Лейкопения и тромбоцитопения нередки. СОЭ обычно увеличена.

В костном мозге - раздражение красного ростка и мегалобласты. В сыворотке крови умеренно увеличено количество билирубина за счет непрямой фракции, содержание железа нормальное или несколько повышено.

Для изолированного дефицита фолиевой кислоты нехарактерен атрофический гастрит, фуникулярный миелоз не развивается.

Лечение. Основным лекарством при лечении анемии Аддисона-Бирмера является витамин В₁₂ (цианокобаламин). Его вводят парентерально по 100-200 мкг ежедневно или через день в зависимости от состояния больного. При фуникулярном миелозе используют большие дозы витамина (500-1000 мкг в день). Первым признаком эффективности лечения служит появление на 4-6-й день ретикулоцитоза.

Гемотрансфузии должны применяться только по жизненным показаниям, т.е. если больной находится в коматозном состоянии (анемическая кома) или при резком нарушении гемодинамики.

После нормализации состава периферической крови необходим курс закрепляющей терапии: в течение 2 месяцев цианокобаламин вводят еженедельно, а затем в течение полугода 2 раза в месяц по 400-500 мкг. После этого рекомендуются ежегодные профилактические курсы по 400 мкг через день, в течение 3 недель.

Во всех случаях дефицита витамина В₁₂ применение его без эффекта говорит о том, что диагноз неверен.

При изолированном дефиците фолиевой кислоты ее назначают в дозе 5-15 мг в сутки.

ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ

(Anaemia sideropriva)

 

Под анемией понимают уменьшение общего количества гемоглобина в организме, чаще всего проявляющемся уменьшением его концентрации в единице объема крови. В большинстве случаев, за исключением железодефицитных состояний и талассемии, снижается и содержание эритроцитов в единице объема крови.

Железодефицитная анемия (ЖДА) обусловлена недостатком железа в сыворотке крови, депо и костном мозге. В результате этого нарушается образование гемоглобина, возникает гипохромия эритроцитов и трофические расстройства в тканях.

Железодефицитная анемия - одно из самых распространенных заболеваний. По данным ВОЗ (1979), около 200 млн. человек в мире имеют дефицит железа. Наиболее часто заболевание встречается у детей младшего возраста, девушек-подростков, женщин детородного возраста. В России ЖДА отмечается у 7-11% женщин, скрытый дефицит железа у 20-22% женщин. В целом, скрытый или явный дефицит железа имеет место у трети женщин, у половины детей и у 3% мужчин нашей страны. Среди других форм анемий удельный вес железодефицитной анемии составляет около 80%.