Токсикокинетика и механизмы естественной детоксикации

Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация в крови достигается через 2…4 часа. Хорошо растворим в воде. Объем распределения 3…3,6 л/кг. В печени происходит окисление. Выводится с мочой.

Токсикодинамика и патогенез отравления

Является центральным α₂-адреномиметиком. Возбуждает центральные адренергические нейроны, угнетающие сосудодвигательный центр. Это приводит к снижению сердечного выброса и общего периферического сосудистого сопротивления, следствием чего является снижение АД. Кроме того, клофелин обладает выраженным анальгетическим и седативным эффектами, также связанными с его свойствами центрального α-адреномиметика. Потенцирует действие опиатов и алкоголя (к последнему часто добавляется при криминальных отравлениях). С учетом фармакологических характеристик клофелин относят как к психотропным, так и к кардиотропным ядам.

Клиническая картина отравления

Развиваются нарушения сознания разной степени (обычно не глубже умеренной комы), которым могут предшествовать слабость, головокружение, сухость во рту. Может наблюдаться и внезапная потеря сознания. При комбинированных отравлениях (с алкоголем, опиатами) нарушение сознания могут быть более выраженными. Часто бывает ретроградная амнезия. Кроме ЦНС страдает система кровообращения: брадикардия до 50…60 мин^-1, артериальная гипотензия до 80/40 мм Hg. Описанная клиническая картина может продолжаться до двух суток. Летальные исходы редки и чаще наблюдаются при комбинированных отравлениях.

Лечение

Промывание желудка, затем энтеросорбция. Форсированный диурез. При брадикардии — атропин до учащения пульса до 60…70 мин^-1. Синдромальное лечение острой недостаточности кровообращения с учетом преобладания сердечной или сосудистой недостаточности.

Отравление опиатами

Острые отравления опиатами чаще всего наблюдаются у наркоманов при передозировке препаратов. Поскольку наркоманы обычно пользуются препаратами кустарного производства, на течение отравления может накладывать отпечаток хроническое отравление веществами, используемыми для экстракции опиатов (фосфор, сера, ацетон и т. д.). В качестве препаратов наркоманы применяют опий, героин, дионин, кодеин, бупренорфин, морфин и другие медицинские и немедицинские препараты.

Летальная доза весьма вариабельна и зависит от стажа наркомана, степени и качества зависимости. Условно летальной дозой считают 0,5…1 г морфина per os, 0,2 г при внутривенном введении. Смертельная концентрация в крови от 0,1 до 4,0 мг/л. Введение морфина в дозе до 8 мг/кг в клинических условиях (например, наркоз при кардиохирургических операциях) достаточно безопасно, так как происходит на фоне управления функций организма.

Токсикокинетика и механизмы естественной детоксикации

При энтеральном введении всасываются быстро, при ингаляционном и внутривенном — практически сразу вся доза оказывается в кровотоке. Биотрансформация происходит в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой (до 90%). Кроме того, образуются так называемые малые (минорные) метаболиты, играющие существенную роль в развитии физической зависимости. В первые сутки с мочой выводится до 75% препаратов в виде метаболитов. Объем распределения — 3…4 л/кг.

Токсикодинамика и патогенез отравления

Рецепторами токсичности для опиатов являются опиатные рецепторы различных групп. Результаты их активации представлены в таблице. Опиат, активирующий тот или иной рецептор, называют агонистом данного рецептора. Опиат, блокирующий тот или иной рецептор и не оказывающий на него никакого действия, называют антагонистом данного рецептора. Примером антагониста всех опиатных рецепторов служит налоксон. Если свойства опиата зависят от дозы (как правило, малые дозы вызывают агонистический эффект, а большие — антагонистический), его называют частичным агонистом (например, бупренорфин, или норфин). В случаях, когда опиат является агонистом одних рецепторов и антагонистом других, его называют агонист-антагонистом (например, пентазоцин).

 

ПРИЗНАК	РЕЦЕПТОР
m	k	s
Анальгезия	Да	Да	Нет
Дыхание	Депрессия	Депрессия	Стимуляция
Поведение	Эйфория	Седация	Дисфория
Зрачок	Миоз	Миоз	Мидриаз
Синдром отмены морфина	Абстиненция	Нет	Нет

 

Отравления чаще всего вызываются агонистами m-рецепторов, так как активация именно этих рецепторов вызывает наиболее выраженную эйфорию, ради которой наркоманы и употребляют опиаты. Широко известными представителями m-агонистов являются такие препараты, как морфин, промедол, фентанил и т. п. Препараты, изготовляемые для сбыта наркоманам, также в основном содержат m-агонисты. Основные эффекты возбуждения m-рецепторов следующие: угнетение болевой чувствительности (рецепторы подгруппы m₁), дыхания (рецепторы подгруппы m₂), эйфория, переходящая при увеличении дозы в угнетение сознания вплоть до атонической комы, гипорефлексия (характерно раннее угнетение кашлевого рефлекса), стимуляция тошноты и рвоты, угнетение таламических областей, возбуждение центра n. vagus, торможение моторики кишечника, повышение тонуса мочевого пузыря и его сфинктера. В больших дозах опиаты способны угнетать сосудодвигательный центр, повышать спинальные рефлексы; может наблюдаться ригидность скелетной мускулатуры.

Ведущим звеном патогенеза отравления опиатами и основной причиной смерти является вентиляционная ОДН и угнетение кашлевого рефлекса на фоне стимулированной рвоты со всеми вытекающими последствиями.

Клиническая картина отравления

Главный признак отравления опиатами, отличающий его от передозировки, — нарушение сознания. В стационар, как правило, попадают больные в коматозном состоянии. Наблюдается резко выраженный миоз. На коже конечностей можно обнаружить многочисленные следы от внутривенных инъекций. Цвет кожи и слизистых зависит от степени выраженности ОДН. Нередко отмечается панцианоз. Угнетение функции внешнего дыхания проявляется прежде всего в снижении частоты дыханий (считается, что опиаты нарушают работу так называемого "дыхательного водителя ритма"). Обычно снижен и дыхательный объем. Реакция дыхательного центра на гиперкапнию подавлена (поэтому рекомендовавшаяся ранее ингаляция карбогена бесполезна, равно как и введение дыхательных аналептиков). Возможны проявления аспирационного синдрома, являющегося следствием стимулированной опиатами рвоты на фоне угнетения кашлевого рефлекса. Гемодинамические расстройства могут как отсутствовать, так и быть крайне выраженными, что зависит от дозы опиата, индивидуальной чувствительности и длительности комы.

Осложнения и дифференциальная диагностика сходны с таковыми при отравлении барбитуратами. Для исключения отравления другими ядами и комы нетоксикогенной этиологии с успехом применяется налоксон. Эффективность его введения подтверждает опиатную этиологию комы.

Лечение

Первоочередное значение имеют меры интенсивной терапии, которые не отличаются сколько-нибудь существенно от применяемых при отравлении барбитуратами. В связи с повышенным тонусом парасимпатической нервной системы показано введение атропина.

Независимо от пути введения опиатов необходимо промыть желудок и повторить процедуру через 6 часов, так как опиаты выделяются слизистой желудка и затем вновь всасываются в кровоток. После промывания желудка целесообразно введение энтеросорбентов и солевого слабительного.

Проводят обычные мероприятия по усилению биотрансформации и выведению яда из организма. В искусственных методах детоксикации необходимости в токсикогенной фазе обычно не возникает.

Весьма эффективна антидотная терапия. Наилучший эффект достигается при введении чистого антагониста всех опиатных рецепторов налоксона (нарканти). Возможно применение и частичных агонистов (налорфин, норфин) или агонист-антагонистов (например, пентазоцин, являющийся антагонистом m-рецепторов). Налоксон вводят в дозе 0,4 мг (1 ампула содержит 0,4 мг в 1 мл) внутривенно (возможно и внутримышечное введение). При отсутствии эффекта или недостаточном эффекте через 2…3 минуты введение налоксона повторяют. Обычно при отравлении опиатами этой дозы достаточно для развития антагонистического эффекта. Если головной мозг не успел пострадать от гипоксии, то нередко "на кончике иглы" у больного восстанавливаются сознание, рефлексы и адекватное внешнее дыхание, что позволяет избежать ИВЛ. Купируются и все остальные эффекты опиатов.

 

Необходимо помнить, что период полуэлиминации налоксона составляет около 30 минут, в то время как у большинства опиатов, применяемых наркоманами, этот показатель достигает нескольких часов. Поэтому после эффективного первого введения налоксона наблюдение за больным не должно ослабевать, так как могут понадобиться повторные введения. Иногда приходится прибегать к непрерывной инфузии налоксона.

Надо быть готовыми к тому, что через 4…6 часов после начала антидотной терапии возможно развитие абстиненции.