Особенности токсикокинетики при пероральных отравлениях

Пероральный путь отравления является наиболее частым. Некоторые яды начинают всасываться еще в полости рта (фенолы, цианиды, некоторые соли).

pH желудочного сока близко к 1, следовательно все кислоты находятся здесь в неионизированном состоянии и легко всасываются, а основания (например, морфин) при поступлении в желудок из крови ионизируются и поступают в тонкий кишечник. Наличие пищевых масс в желудке, замедление кровотока в слизистой желудка замедляет всасывание яда. Перистальтика, количество слизи также влияют на скорость всасывания из желудка.

В основном яды всасываются в тонком кишечнике, где pH = 7,5…8,0. Чтобы попасть в кровоток, яд должен преодолеть барьер, состоящий из эпителия, мембраны эпителия со стороны капилляра и базальной мембраны капилляра. Некоторые яды, например, соли тяжелых металлов, непосредственно повреждают кишечный эпителий и нарушают всасывание. Липофильные вещества всасываются путем диффузии, всасывание электролитов зависит от степени их ионизации. Поскольку в тонком кишечнике среда щелочная, основания (атропин, хинидин, анилин, амидопирин и т. д.) всасываются быстро. Вещества, близкие по строению к природным, всасываются путем пиноцитоза. Трудно всасываются прочные комплексы ядов с белками.

При шоке, когда скорость кровотока в кишечнике значительно замедляется, всасывание практически прекращается, что ведет к депонированию яда и усилению местного токсического эффекта. В случае отравления гемолитическим ядом (уксусная эссенция) это приводит к местному тромбогеморрагическому синдрому.

Поскольку при пероральных отравлениях возможно депонирование яда в ЖКТ, тщательное его очищение необходимо не только при раннем, но и при позднем поступлении больного.

Организм пытается избавиться от яда различными путями.

При пероральном отравлении первой реакцией защиты, то есть первым механизмом естественной детоксикации, является гастроинтестинальный синдром (рвота, понос), который иногда играет решающую роль в определении исхода отравления.

Особенности токсикокинетики при ингаляционных отравлениях

При ингаляционном отравлении яд поступает в кровь чрезвычайно быстро (в первые минуты), так как всасывающая поверхность альвеол составляет 100…150 м². Кроме того, в легких отсутствуют условия для накопления яда, толщина альвеолокапиллярной мембраны мала и скорость кровотока по легочным капиллярам высока, поэтому яд быстро разносится кровью во все органы и ткани.

Барьер между воздухом и кровью состоит из липидной пленки, мукоидной пленки, слоя альвеолярных клеток, базальной мембраны эпителия, сливающейся с базальной мембраной капилляров. Всасывание летучих веществ начинается уже в верхних дыхательных путях, но полнее всего оно происходит в легких и определяется градиентом концентраций. Так всасываются многие летучие неэлектролиты (углеводороды, галогенуглеводороды, спирты, эфиры и т. д.). Чем больше коэффициент растворимости паров яда вода/воздух (коэффициент Оствальда), тем быстрее пары поступают в кровь.

Некоторые пары и газы (HCl, HF, SO₂, пары неорганических кислот) в дыхательных путях претерпевают химические превращения и обладают способностью повреждать альвеолярную мембрану, вызывая токсический отек легких, токсический бронхит, бронхиолит, пневмонию, асфиксию. На производстве часто образуются аэрозоли (пыль, дым, туман).

В дыхательных путях происходит 2 процесса: задержка и выделение поступивших частиц. В верхних дыхательных путях задерживается до 80…90 % частиц размерами более 10 мкм, в альвеолы попадает до 70…90 % частиц размерами менее 1…2 мкм. Эти частицы удаляются из организма с мокротой. Водорастворимые аэрозоли всасываются по всей поверхности дыхательных путей, причем заметная часть их через носоглотку попадает в желудок.

При ингаляционных отравлениях нередко организм также пытается избавиться от поступающего яда, то есть развивается синдром, аналогичный гастроинтестинальному. Он проявляется в виде кашля, чихания, ларинго- и бронхоспазма, задержке дыхания или снижении дыхательного объема и частоты дыханий.

Связывание яда в организме

После всасывания яд начинает поступать в различные среды и пространства организма, где и осуществляются токсикокинетические и токсикодинамические механизмы, в том числе и процессы естественной детоксикации.

Каким-либо путем попав в кровоток, яд прежде всего связывается с белками крови — альбуминами, a₂-глобулинами, иммунными комплексами. Соединение яда с белком уменьшает токсичность яда и дает большой выигрыш во времени для выведения яда или его последующей биотрансформации. Разные яды (как и разные фармакологические препараты) в разной степени связываются с белками, чем, в частности, определяется токсичность (активность) вещества. Некоторые металлы связываются клетками крови, в основном с эритроцитами (более 90 % свинца или мышьяка циркулирует в эритроцитах).

Связь яда с белками крови является вторым механизмом естественной детоксикации, поскольку белок препятствует воздействию яда на рецептор токсичности.

Биотрансформация ядов

Биотрансформация (метаболизм) ядов протекает главным образом в печени. Процесс этот ферментативный и требует энергетического обеспечения.

Физиологический смысл биотрансформации заключается в превращении яда в менее токсическое, чем исходное, и водорастворимое вещество, то есть биотрансформация переводит яд в форму, готовую к выведению из организма.

На первом этапе биотрансформации, как правило, осуществляются реакции гидроксилирования (они и требуют энергетических затрат), а на втором — реакции конъюгации с глюкуроновой кислотой, сульфатом, ацетилом, метилом, глицином.

Если в процессе эволюции популяция постоянно сталкивается с каким-либо веществом (ядом), требующим дезактивации, в генотипе постепенно закрепляется выработка специфического фермента. Такое вещество называется биотиком. Так, например, промежуточным продуктом некоторых метаболических реакций является этанол, и для его обезвреживания в печени имеется специфический фермент алкогольдегидрогеназа. Вещество, с которым популяция в процессе эволюции не встречалась, называют ксенобиотиком. Если ксенобиотик по строению близок к биотику, для его расщепления организм использует фермент, специфичный к биотику, сходному с ксенобиотиком. Так, метанол и этиленгликоль разлагаются алкогольдегидрогеназой, специфичной к этанолу. Однако сродство алкогольдегидрогеназы к метанолу в 8…10 раз ниже, чем к этанолу. Чаще ксенобиотики подвергаются окислению на цитохроме P-450 в печени.

К сожалению, иногда биотрансформация протекает с образованием более токсических продуктов, чем исходный яд. Такой вариант биотрансформации называют летальным синтезом. Чаще летальному синтезу подвергаются ксенобиотики.

Примером летального синтеза может служить расщепление метанола под воздействием алкогольдегидрогеназы:

Продукты этого метаболизма (формальдегид и муравьиная кислота) полностью определяют токсичность метанола. Этиленгликоль под действием алкогольдегидрогеназы превращается в щавелевую кислоту, которая также, наряду с другими продуктами распада (глиоксаль и другие), определяет его токсичность. Промежуточным продуктом метаболизма этанола является значительно более токсичный ацетоальдегид.

В результате биотрансформации могут образовываться свободные радикалы, запускающие переокисление липидов и повреждающие ферменты. Только этими механизмами удается объяснить чрезвычайно высокую токсичность некоторых ядов (например, четыреххлористого углерода: ).