Характеристика гиперхолестеролемии. липопротеинов крови, их биологическая роль. Роль липопротеинов в патогенезе атеросклероза. Коэффициент атерогенности крови и его клинико-диагностическое значение.

Гиперхолестеролемия - Состояние, характеризующееся повышенным количеством холестерола в крови.

Атеросклероз – это отложение холестерина и его эфиров в соединительной ткани стенок артерий, в которых выражена механическая нагрузка на стенку (по убыванию воздействия): абдоминальная аорта, коронарная артерия, подколенная артерия, бедренная артерия, тибиальная артерия, грудная аорта, дуга грудной аорты, сонные артерии.

Морфологически выделяют четыре стадии атеросклероза. Первая и вторая стадии распространены широко и при правильном питании являются обратимыми, 3 и 4 стадии уже имеют клиническое значение и необратимы.

1 стадия – повреждение эндотелия - Это "долипидная" стадия, обнаруживается даже у годовалых детей. Изменения этой стадиинеспецифичны и ее могут вызывать: дислипопротеинемия, гипертензия, повышение вязкости крови, курение, вирусные и бактериальные инфекции, свинец, кадмий и т.п.На этой стадии в эндотелии создаются зоны повышенной проницаемости и клейкости. Внешне это проявляется в разрыхлении и истончении (вплоть до исчезновения) защитного гликокаликса на поверхности эндотелиоцитов, расширении межэндотелиальных щелей. Это приводит к усилению выхода моноцитов и липопротеинов (ЛПНП и ЛПОНП) в интиму.

2 стадия – стадия начальных изменений - Отмечается у большинства детей и молодых людей.Поврежденный эндотелий и активированные тромбоциты вырабатывают медиаторы воспаления, факторы роста, эндогенные окислители. В результате через поврежденный эндотелий винтиму сосудов еще более активно проникают моноциты и способствуют развитию воспаления.

Непосредственой биохимической причиной атеросклероза является модификациялипопротеинов в зоне воспаления, в основном окислением, гликозилированием, ацетилированием. Например, окисление ЛПНП нарастает при недостаточной активности антиоксидантных систем – гиповитаминозах Е и С, нехватке металлов (железо, селен, медь, цинк), входящих в состав антиоксидантных ферментов каталазы,пероксидазы, супероксиддисмутазы. Гликозилирование белков ЛПНП ускоряется при сахарном диабете или при других хронических гипергликемиях. Такие модифицированные липопротеины теряют способность связываться с апоВ-100-рецептором и проникать в клетки-мишени и, в результате, накапливаются в крови и в интиме сосудов.Моноциты, преобразуясь в макрофаги, активно поглощают измененные липопротеины при участии "мусорных" рецепторов (scavenger ['skævɪnʤə] receptors).

Принципиальным моментом является то, что поглощение модифицированных липопротеинов макрофагами идет без участия апоВ‑100-рецепторов, а, значит, нерегулируемо.

Накопление липидов в макрофагах быстро исчерпывает невысокие возможности клеток по утилизации свободного и этерифицированного ХС. Они переполняются стероидами и превращаются в пенистые клетки. Внешне на эндотелии появляются липидные пятна и полоски.

3 стадия – стадия поздних изменений - Внешне проявляется как выступание поверхности в просвет сосуда. Стадия характеризуется следующими особенностями:продуцирование бывшими гладкими миоцитами коллагена, эластина и гликозаминогликанов (накопление межклеточного вещества); пролиферация и гибель пенистых клеток (апоптоз); накопление в межклеточном пространстве свободного ХС и этерифицированного ХС; инкапсулирование холестерола и формирование фиброзной бляшки.

4 стадия – стадия осложнений - На этой стадии происходят:кальцификация бляшки и ее изъязвление, приводящее к липидной эмболии; тромбоз из-за адгезии и активации тромбоцитов; разрыв сосуда.

70. Основные проявления патологии липидного обмена и возможные причины их возникновения на различных этапах обмена веществ.Образование кетоновых тел в тканях. Кетоацидоз. Биологическое значение кетоновых тел.

При состояниях, сопровождающихся снижением глюкозы крови, клетки органов и тканей испытывают энергетический голод. Так как окисление жирных кислот процесс "трудоемкий", а нервная ткань вообще неспособна окислять жирные кислоты, то печень облегчает использование этих кислот тканями, заранее окисляя их до уксусной кислоты и переводя последнюю в транспортную форму – кетоновые тела.

К кетоновым телам относят три соединения близкой структуры – ацетоацетат, 3-гидроксибутират и ацетон.

Стимулом для образования кетоновых тел служит поступление большого количества жирных кислот в печень. Как уже указывалось, при состояниях, активирующих липолиз в жировой ткани, не менее 30% образованных жирных кислот задерживаются печенью. К таким состояниям относится голодание, сахарный диабет I типа, длительные физические нагрузки. Так как синтез ТАГ в этих условиях невозможен, то жирные кислоты из цитозоля попадают в митохондрии и окисляются с образованием кетонов. Кроме отмеченных ситуаций, количество кетоновых тел в крови возрастает при алкогольном отравлении и потреблении жирной пищи. При богатой жирами диете, особенно у детей, жирные кислоты не успевают включиться в состав ТАГ и ЛПОНП и частично переходят в митохондрии, что увеличивает синтез кетоновых тел. При алкогольном отравлении субстратом для синтеза кетонов является ацетил-SКоА, синтезируемый при обезвреживании этанола.

В обычных условиях синтез кетоновых тел также идет, хотя в гораздо меньшем количестве. Для этого используются как жирные кислоты, так и безазотистые остатки кетогенных и смешанных аминокислот.

У детей до 7 лет под влиянием различных стимулов (краткое голодание, инфекции, эмоциональное возбуждение) ускоряется синтез кетоновых тел и может легко возникать кетоацидоз, сопровождающийся неукротимой рвотой ("ацетонемическая рвота"). Причиной этому служит неустойчивость углеводного обмена и малые запасы гликогена у детей, что усиливает липолиз в адипоцитах, накопление жирных кислот в крови и, следовательно, кетогенез в печени.

Синтез ацетоацетата происходит только в митохондриях печени, далее он либо восстанавливается до 3-гидроксибутирата, либо спонтанно декарбоксилируется до ацетона. Далее все три соединения поступают в кровь и разносятся по тканям. Ацетон, как летучее вещество, легко удаляется с выдыхаемым воздухом и потом. Все кетоновые тела могут выделяться с мочой.

Используются кетоновые тела клетками всех тканей, кроме печени и эритроцитов. Особенно активно, даже в норме, они потребляются миокардом и корковым слоем надпочечников.Реакции утилизации кетоновых тел примерно совпадают с обратным направлением реакций синтеза. В цитозоле 3-гидроксибутират окисляется, образующийся ацетоацетат проникает в митохондрии, активируется за счет сукцинил-SКоА и превращается в ацетил-SКоА, который сгорает в ЦТК.

Кетоацидоз развивается при уменьшении концентрации инсулина крови, существенном недостатке углеводов в пище при достаточном или избыточном потреблении белков и жиров, при отравлении алкоголем, при голодании.

Механизм развития кетоацидоза состоит в избыточном окислении жирных кислот, поступающих в печень с пищей или из жировой ткани (активация липолиза) либо недостаточно эффективное сжигание "алкогольного" ацетил-SКоА.

71. Витамины, их характеристика, отличительные признаки. Роль витаминов в обмене веществ. Коферментная функция витаминов (примеры).

Понятием витамины в настоящее время объединяется группа низкомолекулярных веществ разнообразной природы, которые необходимы для биохимических реакций, обеспечивающих рост, выживание и размножение организма. Витамины обычно выступают в роли коферментов – таких молекул, которые непосредственно участвуют в работе ферментов. Витамины называют пламень жизни, так как жизнь без витаминов невозможна.

Различают следующие группы витаминов:

1. Жирорастворимые витамины: А (ретинол), D (кальциферол), E (токоферол), K (нафтохинон), F (полиненасыщенные жирные кислоты).

2. Водорастворимые витамины: B1 (тиамин), B2 (рибофлавин), B3 (никотинамид), B5(пантотеновая кислота), B6 (пиридоксин), B9= ВC (фолиевая кислота), B12 (цианкобаламин), H (биотин), C (аскорбиновая кислота).

3. Также выделяют витаминоподобные вещества:жирорастворимые – Q (убихинон); водорастворимые – B4 (холин), P (биофлавоноиды), BT (карнитин), B8 (инозит), U (S-метилметионин), N (липоевая кислота), B13 (оротовая кислота), B15 (пангамовая кислота).

Независимо от своих свойств витамины характеризуются следующими общебиологическими свойствами:

1. В организме витамины не образуются, их биосинтез осуществляется вне организма человека, т.е. витамины должны поступать с пищей. Тех витаминов, которые синтезируются кишечной микрофлорой обычно недостаточно для покрытия потребностей организма (строго говоря, это тоже внешняя среда). Исключением является витамин РР, который может синтезироваться из триптофана и витамин D (холекальциферол), синтезируемый из холестерола.

2. Витамины не являются пластическим материалом. Исключение – витамин F.

3. Витамины не служат источником энергии. Исключение – витамин F.

4. Витамины необходимы для всех жизненных процессов и биологически активны уже в малых количествах.

5. При поступлении в организм они оказывают влияние на биохимические процессы, протекающие в любых тканях и органах, т.е. они неспецифичны по органам.

6. В повышенных дозах могут использоваться в лечебных целях в качестве неспецифических средств: при сахарном диабете – B1, B2, B6, при простудных и инфекционных заболеваниях – витамин С, при бронхиальной астме – витамин РР, при язвах ЖКТ – витаминоподобное вещество и никотиновую кислоту, при гиперхолестеринемии - никотиновую кислоту.

Обеспеченность населения витаминами в современных условиях. Причины недостаточной обеспеченности организма витаминами. Понятие о гипо-, гипер- и авитаминозах. Причины гиповитаминозов. Примеры метаболических нарушений.

Нехватка витаминов ведет к развитию патологических процессов в виде специфическихгиповитаминозов или авитаминозов.

Жирорастворимые витамины при увеличении дозы накапливаются и могут вызывать гипервитаминозы с рядом общих симптомов (потеря аппетита, расстройство ЖКТ, сильные головные боли, повышенная возбудимость нервной системы, выпадение волос, шелушение кожи) и со специфическими признаками. Яркая картина гипервитаминозов отмечается только для витаминов А и D.

Установлено, что в России 89% населения даже летом испытывают дефицит витамина С, 43% имеют дефицит витамина В1, 44% – витамина В2, 68% – витамина В6, 22% – витамина В12. У 39% женщин выявляется дефицит фолиевой кислоты (одна из основных причин недоношенности и уродств будущих детей); 45% страдают от нехватки β-каротина (провитамина А), у 21% недостаточность витамина Е.

Причины нехватки витаминов могут быть экзогенными (внешние факторы) и эндогенными(состояние организма):

1)Экзогенные гиповитаминозы:гельминтозы, лямблиозы, дизентерия; дисбактериоз кишечника; нерациональное питание, т.е. недостаточное потребление с пищей.

Например, установлено, что в сравнении с серединой XX века содержание витаминов в продуктах питания снизилось в среднем примерно на 50%. Это связывают с интенсивным земледелием и истощением почв, с селекцией овощей и фруктов в пользу повышения зеленой массы и красивого внешнего вида.

2)Эндогенные гиповитаминозы: нарушение всасывания (энтероколиты, гастроэнтериты различного происхождения). Например, пернициозная анемия Аддисон-Бирнера при В12-зависимой макроцитарной анемии; заболевания печени, дискинезия желчного пузыря (для жирорастворимых витаминов); повышенная потребность (беременность, лактация, физические нагрузки); генетические дефекты кофермент-образующих ферментов.

Провитамины - Некоторые витамины поступают в организм в виде провитаминов. В организме провитамины превращаются в активные формы, например:каротиноиды превращаются в витамин А; пищевой эргостерол или 7-дегидрохолестерол под действием ультрафиолетовых лучей превращаются соответственно в эргокальциферол (D2) и холекальциферол (витамин D3).

Антивитамины - Вещества, которые замещают витаминные коферменты в биохимических реакциях, или препятствуют синтезу кофермента или еще каким-либо образом препятствуют действию витамина, получили название антивитамины, например: дикумарол (антивитамин К) – препятствует образованию активной формы витамина К, что блокирует синтез факторов свертывания крови; изониазид (антивитамин РР) – образует "неправильные" коферменты, аналогичные НАД и НАДФ, что блокирует протекание окислительно-восстановительных реакций; птеридины (антифолаты) – вытесняют витамин В9 из реакций и препятствуют синтезу пуриновых и пиримидиновых оснований и, как следствие, нуклеиновых кислот; авидин (антивитамин Н) – связывается с витамином в кишечнике и не допускает его всасывания в кровь.

73. Структура и функции витамина А.

С пищевыми продуктами в организм поступает как витамин А, так и каротины – вещества, схожие с ним по строению. Витамин А содержат рыбий жир (19 мг%), печень морских рыб (до 14 мг%), печень крупного рогатого скота и свиньи, жирномолочные продукты (сливочное масло, сливки, сметана), желток яиц (0,6 мг%); каротиноиды имеются в моркови, красном перце, томатах (красные овощи), в пальмовом масле (80 мг%), облепиховом масле (40 мг%).

Суточная потребность - 1,0-2.5 мг или 5000 ЕД.

Всасывается только 1/6 часть потребленных каротиноидов. После всасывания некоторые каротиноиды в печени и кишечнике превращаются в ретинол, при этом из β-каротина образуется 2 молекулы витамина А.

Ретиноиды представляют собой ароматическое кольцо с метильными заместителями и изопреновой цепью. В организме спиртовая группа ретинола окисляется в свои активные формы: альдегидную (ретиналь) или карбоксильную (ретиноевая кислота) группы.

Биохимические функции: 1. Антиоксидантная функция. Благодаря наличию двойных связей в изопреновой цепи витамин осуществляет нейтрализацию свободных кислородных радикалов, особенно существенно эта функция проявляется у каротиноидов.

2. Регуляция экспрессии генов. Ретиноевая кислота стимулирует экспрессию генов многих рецепторов к факторам роста. Иными словами, повышает чувствительность клеток к ростовым стимулам. Благодаря этому она:

регулирует нормальный рост и дифференцировку клеток эмбриона и молодого организма,

регулирует деление и дифференцировку быстро делящихся тканей – хряща, костной ткани, сперматогенного эпителия, плаценты, эпителия кожи, слизистых, иммунной системы.

3. Участие в фотохимическом акте зрения. Ретиналь в комплексе с белком опсином формирует зрительный пигмент родопсин, который находится в клетках сетчатки глаза, отвечающих за черно-белое сумеречное зрение ("палочки"). Максимум спектра поглощения родопсина находится в области 500 нм.При попадании кванта света на молекулу родопсина последний распадается на опсин и полностью транс-ретиналь. При этом в мембране генерируется электрический сигнал, идущий в зрительный центр головного мозга. В дальнейшем под влиянием ферментов алло-транс-ретиналь превращается в 11-цис-ретиналь и связывается с опсином, образуя родопсин.

Гиповитаминоз - Помимо пищевой недостаточности, причиной гиповитаминоза А может быть 1) нехватка витаминов Е и С, защищающих ретинол от окисления, 2) снижение функции щитовидной железы (гипотиреоз) ижелезодефициты, т.к. в кишечнике и печени превращение каротиноидов в витамин А катализируют железо‑содержащие ферменты (например, β-каротин-диоксигеназа), активируемые тиреоидными гормонами.

Клиническая картина: 1. Стерильность – желтое тело беременности накапливает каротиноиды β-каротин и лютеин.

2. При сильном гиповитаминозе и авитаминозе происходит нарушение темновой адаптации – куриная слепота;

3. Задержка роста, похудание, истощение;

4. Специфические поражения глаз, слизистых оболочек, кожи:кожа – гиперкератоз (пролиферация и патологическое ороговение кожи, сухость и шелушение – т.н. "жабья кожа") приводит к вторичным гнойным процессам; глаза – ороговение эпителия слезного канала (ксерофтальмия) приводит к его закупорке. Это порождает, во-первых, сухость роговой оболочки глаза, т.к. нет слезы, во-вторых, влечет за собой воспаление роговой оболочки из-за отсутствия; лизоцима (антибактериального фермента слезы). Оба фактора приводят к кератомаляции – отек, изъязвление; размягчение роговой оболочки; слизистые оболочки – из-за снижения синтеза гликопротеинов и нарушения барьерной функции слизистых оболочек происходит поражение эпителия желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей и мочеполовой системы (также нарушение сперматогенеза).

Гипервитаминоз - Избыточный прием витамина А с витаминными препаратами и, реже, с пищей.

Клиническая картина: Острое отравление сопровождается головной болью, тошнотой, слабостью, ступором, отеком соска зрительного нерва (вследствие ликворной гипертензии), может повышаться температура.

При хроническом отравлении нарушается пищеварение, исчезает аппетит, наступает потеря веса тела, снижается активность сальных желез кожи и развивается сухой дерматит, ломкость костей.У витамина А в высоких дозах имеется нефротоксичность, канцерогенность и эмбриотоксичность.