Орнитиновый цикл, последовательность реакций, биологическая роль.

Реакции синтеза мочевины являются циклическим процессом и получили названиеорнитиновый цикл. Синтез мочевины начинается в митохондриях (первая и вторая реакции), оставшиеся три реакции идут в цитозоле. Для переноса цитруллина и орнитина через митохондриальную мембрану существуют специальные переносчики.Как побочный продукт орнитинового цикла образуется фумаровая кислота, переносимая обратно в митохондрии. Здесь в реакциях ЦТК из нее образуется оксалоацетат, которыйтрансаминируется с глутаматом до аспартата, выходит в цитозоль и вновь реагирует с цитруллином.

В образовании одной молекулы мочевины участвует 1 молекула NH4+, 1 молекула CO2, аминогруппа 1 молекулы аспарагиновой кислоты, затрачивается 4 макроэргических связи трех молекул АТФ.

Мочевина подвергается обратному всасыванию, а креатинин (образуется из креатинфосфата) – нет, т.е.е если креатинин увеличивается в крови – наршается фильтрационная способность почек. Если креатинин увеличивается в крови и моче – это свзанно с распадом мышечной ткани.

Особенности катаболизма пуриновых нуклеотидов. Их строение и распад. Образование мочевой кислоты. Подагра.

Наиболее активно катаболизм пуринов идет в печени, тонком кишечнике (пищевые пурины) и почках.

Реакции распада пуринов можно условно разделить на 5 стадий:

1. Дефосфорилирование АМФ и ГМФ – фермент 5'-нуклеотидаза.

2. Окисление С6 в аденозине с одновременным его дезаминированием – ферментдезаминаза. Образуется инозин.

3. Удаление рибозы от инозина (с образованием гипоксантина) и гуанозина (с образованием гуанина) сее одновременным фосфорилированием – ферментнуклеозидфосфорилаза.

4. Окисление С2 пуринового кольца: гипоксантин при этом окисляется до ксантина (фермент ксантиноксидаза), гуанин дезаминируется до ксантина – фермент дезаминаза.

5. Окисление С8 в ксантине с образованием мочевой кислоты – фермент ксантиноксидаза. Около 20% мочевой кислоты удаляется с желчью через кишечник, где она разрушается микрофлорой до CO2 и воды. Остальная часть удаляется через почки.

Когда гиперурикемия принимает хронический характер, говорят о развитии подагры (греч.poclos – нога, agra – захват, дословно – "нога в капкане").

В крови мочевая кислота находится в форме ее солей – уратов натрия. Растворимость уратов в плазме крови невелика и при превышении порога растворимости в плазме (около 0,7 ммоль/л) они кристаллизуются в периферических зонах с пониженной температурой, образуя тофусы (греч. tophus – пористый камень, туф). Накапливающиеся в межклеточном веществе ураты некоторое время фагоцитируются, но фагоциты не способны разрушить пуриновое кольцо. В результате это приводит к гибели самих фагоцитов, к выходу лизосомальных ферментов, активации свободнорадикального окисления и развитию острой воспалительной реакции – развивается подагрический артрит. В 50-75% случаев первым признаком заболевания является мучительная ночная боль в больших пальцах ног.

Длительное время подагру считали "болезнью гурманов", однако затем внимание исследователей переместилось к наследственному изменению активности ферментов метаболизма пуринов: увеличение активности ФРДФ-синтетазы – приводит к избыточному синтезу пуринов; уменьшение активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы – из-за этого ФРДФ не используется для реутилизации пуриновых оснований, а участвует в первой реакции их синтеза. В результате возрастает количество разрушающихся пуринов и одновременно повышается их образование.

Оба ферментативных нарушения рецессивны и сцеплены с X-хромосомой. Подагрой страдает 0,3-1,7% взрослого населения земного шара, соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 20: 1.

Основы лечения

Диета – снижение поступления предшественников мочевой кислоты с пищей и уменьшение ее образования в организме. Для этого из рациона исключаются продукты, содержащих много пуриновых оснований –пиво, кофе, чай, шоколад, мясные продукты, печень, красное вино. Предпочтение отдается вегетарианской диете с количеством чистой воды не менее 2 л в сутки.

К лекарственным средствам лечения подагры относят аллопуринол, по структуре схожий с гипоксантином. Ксантиноксидаза окисляет аллопуринол в аллоксантин, а последний остается прочно связанным с ферментом и подавляет его активность. Происходит, образно говоря,самоубийственный катализ. Как следствие, ксантин не превращается в мочевую кислоту, и поскольку гипоксантин и ксантин лучше растворимы в воде, то они более легко выводятся из организма с мочой.

39. Основные проявления патологии обмена белков. Белковая недостаточность, нарушения на этапе переваривания, на этапе образования конечных продуктов. Гиперазотемия. Диагностическое значение определения креатинина в сыворотке крови. Нарушения обмена аминокислот при дефиците витаминов (написать примеры реакций).

Нарушения переваривания и всасывания:

1) Дефицит пепсина может возникать при частичной резекции желудка за счет уменьшения секреции пепсиногена главными клетками слизистой (их количество сокращено), кроме того, при пониженной кислотности (низкое содержание соляной кислоты) пепсиноген плохо активируется до пепсина. В результате этого белки не полностью расщепляются до пептидов и вся нагрузка по их дальнейшему перевариванию ложится на тонкий отдел кишечника.

2) Дефицит трипсина, энтеропептидазы, карбоксипептидазы может быть как результат смещения рН в более кислую сторону, патологии панкреаса или нарушение секреции желудком гормона гастрина, который контролирует секрецию ферментов панкреаса. В результате негидролизованные белки и пептиды не могут всосаться в стенки кишечника и поступают в тонкий отдел, где подвергаются массовому гниению. При этом происходит аутоинтоксикация организма на фоне низкого содержания в крови аминокислот.

3) Нарушение работы гамма-глутамильного цикла всасывания аминокислот из-за дефицита любого фермента, катализирующего эти реакции.

Молекулярные нарушения обмена аминокислот

Обычно имеют наследственный характер, при этом аминокислоты и их метаболиты оказывают токсический эффект на организм. В первую очередь это выражается в виде расстройства деятельности центральной нервной системы (ЦНС).

Гипераминоацидемии – повышенное содержание в крови отдельных аминокислот и аминоацидурии – обнаружение в моче аминокислот обусловлены дефектом ферментов обмена аминокислот (первичные аминоацидурии). Типичный пример:фенилкетонурия – нарушение обмена фенилаланина, как результат дефекта фенилаланингидроксилазы. Фенилаланин при этом не вовлекается в окислительно-восстановительный распад и накапливается в большом количестве в крови. Часто превращается в фенилпируват, фениллактат, и фенилацетат, которые можно обнаружить в моче. Подобным образом проявляется и нарушение обмена триптофана (в моче индолацетат, индоллактат, индолпируват), метионина, цистеина, тирозина и рядя других аминокислот. Вторичные аминоацидурии связанные с нарушением канальциевого транспорта аминокислот в почках.

Нарушение обмена гемоглобина относятся либо к белковому компоненту, либо к гему.

Гемоглобинопатии – аномалии, связанные с нарушением механизма синтеза белкового компонента гемоглобина при нормальной структуре гема. Выявлено более 15 видов аномальных молекул гемоглобина, где в альфа- или бета-цепи произошла замена одной из АК. Известно несколько видов мутантных гемоглобинов, где произошла замена остатка гистидина, который связывает железо гема с белковой частью молекулы, на другие АК. Получаются так называемые М-гемоглобины, которые не способны транспортировать кислород.

Порфирии – нарушения отдельных этапов синтеза гема ведут к накоплению в организме отдельных порфиринов или их предшественников. Они легко откладываются в коже, что приводит к фотосенсибилизации.

Нарушения, связанные с распадом гемоглобина проявляются в виде билирубинемий – повышении содержания в крови билирубина. Клинически это может проявляться в виде желтушности кожи и слизистых оболочек. Билирубинемии развиваются как результат нарушений извлечения билирубина из крови, его связывания и выделения при заболеваниях печени.

Нарушение биосинтеза мочевины

Может проявляться в виде недостаточности карбомоилфосфатсинтетазы, катализирующей включение аммиака в орнитиновый цикл. Кроме того, известны случае дефицита всех остальных ферментов цикла мочевины, а поскольку аммиак является ядовитым веществом, то нарушения синтеза мочевины проявляется в виде расстройств нервной системы или развития комы.