Медичні та біологічні моделі

Кінетичні моделі популяції клітин

В основі процесів обміну клітини з середовищем і внутрішнього метаболізму лежить складна мережа організованих певним чином в часі і просторі різних реакцій. В результаті цих процесів змінюються концентрації різних речовин, чисельність окремих кліток, біомаса організмів, можуть змінюватися і інші величини, наприклад величина трансмембранного потенціалу в клітці. Зміни всіх цих величин в часі і складають кінетику біологічних процесів. Основні початкові передумови при описі кінетики в біологічних системах загалом такі ж, як і в хімічній кінетиці.

Розглянемо простий приклад замкнутої популяції кліток, в якій одночасно відбуваються процеси розмноження і загибелі і в надлишку є поживні речовини. Виникає питання, як міняється чисельність кліток в такій системі з часом і чи може в ній врешті-решт встановитися стаціонарний стан, коли число кліток мінятися не буде. Це типова кінетична задача, яка розв'язується за допомогою звичайних диференціальних рівнянь. Нехай в деякий момент часу t концентраціякліток в середовищі складе N. Швидкість d N /d t зміниконцентрації кліток у середовищі складається з швидкості їх розмноження V_розмн і швидкості загибелі V_загиб:

. (6)

У простому випадку швидкість розмноження, тобто збільшення концентрації кліток в одиницю часу, пропорційна їх чисельності в кожен момент:

, (7)

де k ₁ – константа пропорційності, що залежить від умов середовища (температура, наявність поживних речовин та ін.). Аналогічно

, (8)

де k ₂ – константа пропорційності, що визначає інтенсивність процесів загибелі кліток. Звідси витікає, що

, (9)

де .

Розв’язавши це рівняння, ми знайдемо, як змінюється концентрація клітин в середовищі з часом N = N (t):

, (10)

де N ₀ – концентрація кліток в початковий момент часу t = 0 спостереження за системою.

Можна побачити, що в залежності від величин констант швидкостей процесів загибелі k ₂ і розмноження k ₁ доля цієї популяції буде різною. Якщо , то і в системі відбуватиметься необмежене зростання числа кліток з часом: , а якщо , то ,то з часом популяція вимиратиме: . І лише в окремому випадку при число кліток залишатиметься постійним: .

Іншим прикладом моделі зростання популяції в середовищі з обмеженою кількістю поживних речовин служить рівняння логістичної кривої. Логістичне рівняння Ферхлюста має вид:

. (11)

Тут N_max – максимальна чисельність популяції, що можлива в даних умовах. Крива N =N (t), щоописується цим рівнянням, має дві характерні ділянки (див. рис.2). У початковий період зростання, коли N < N _{ma x},крива носить експоненційний характер. Потім, після точки перегину, нахил поступово зменшується і крива наближається до верхньої асимптоти N = N_max, тобто до максимально досяжного рівня популяції в даних умовах.

Як видно, динаміку біологічних процесів можна описувати рівняннями, що аналогічні рівнянням хімічної кінетики. Проте, в порівнянні зі звичайною хімічною кінетикою, біологічна кінетика характеризується наступними особливостями:

1. Як змінні виступають не тільки концентрації речовин, але і інші величини.

2. Змінні змінюються не тільки в часі, але і в просторі.

3. Біологічна система просторово гетерогенна, і умови взаємодії реагентів можуть бути різні в різних точках системи.

4. Існують спеціальні механізми саморегуляції, що діють за принципом зворотнього зв'язку.

Основна задача в біофізиці складних систем полягає в тому, щоб одержати характеристики різних динамічних режимів і з'ясувати умови і значення параметрів, при яких вони реалізуються в живій клітині.

Модель відкритої системи

Розглянемо просту відкриту систему, в якій відбувається обмін речовинами "a" і "b" з навколишнім середовищем і, крім того, зворотня реакція першого порядку перетворення (див.рис.3). Позначимо а, b – змінні концентрації усередині системи; А, В – постійні концентрації цих же речовин у зовнішніх резервуарах; k_A, k_ab, k_ba, k_B – константи швидкостей процесів.

Не дивлячись на простоту, модель відображає основні риси обмінних процесів в клітині. Надходження субстрата із зовнішнього середовища задається реакцією A→a, викид метаболітів у зовнішнє середовище задається реакцією b→В, а процесам клітинного метаболізму відповідає перетворення а b. Наприклад, для процесу дихання на етапі А→а відбувається надходження глюкози і кисню, етап b→B відповідає викиду СО₂ і Н₂О з клітини, а весь метаболічний дихальний цикл трансформації молекули глюкози представлений реакцією а b. Значення констант швидкостей носять, звичайно, феноменологічний узагальнений характер і не можуть бути віднесені до якоїсь конкретної біохімічної стадії. Проте і така, до межі спрощена, модель відображає основні риси сукупності метаболічних реакцій клітини як відкритої системи.

Рівняння кінетики для цієї системи мають вигляд

, (12)

. (12)

Для розв’язку цих рівнянь необхідно задати початкові умови – концентрації речовин у клітині a ₀ і b ₀ при t = 0. Така відкрита система через певний проміжок часу приходить у стаціонарний стан, в якому змінні а і b приймають постійні значення і . Знайти їх можна, прирівнявши до нуля праві частини рівнянь (17) і (18).

Виявляється, що величини і не залежать від початкових умов, тобто від a ₀ і b ₀, а визначаються тільки величинами констант k і концентрацій речовин у зовнішніх резервуарах А, В. Це означає, що, в якому б початковому стані не знаходилася система, в ній врешті-решт встановиться один стаціонарний режим, при якому а = , b = .

У цьому полягає властивість еквіфінальності стаціонарних станів, яка властива відкритим системам і часто спостерігається при вивченні біологічних процесів. Хоча початкові умови не впливають на значення і , вони проте визначають конкретний характер кривих зміни а (t) і b (t) і кінетику переходу системи від початкової точки а = а ₀, b = b ₀ у момент t = 0 у стаціонарний стан а = , b = при t →∞.

На рис.3 наведено декілька видів перехідних кривих а (t). Схожі за формою криві спостерігалися, наприклад, у фізіологічних дослідженнях швидкості дихання за різних початкових умов. Ці випадки отримали спеціальні назви, позначені на мал.3. Навіть з аналізу простої системи (17) і (18) видно, що аналітичні розв’язки мають досить громіздкий вигляд і залежать від великого числа параметрів.

Ясно, що при великому числі змінних такі розв’язки не тільки важко отримати, але по них вже і складно з'ясувати залежність кінетичної поведінки системи від параметрів. Звернемо увагу на те, що рівняння (4) містять в правих частинах тільки лінійні члени, куди невідомі змінні входять в першій степені. Проте в біологічних системах процеси, як правило, істотно нелінійні. Так, швидкість простої бімолекулярної реакції другого порядку описується математично у вигляді добутку концентрацій реагентів, тобто в моделі такої реакції праві частини рівнянь містять нелінійні члени. В цьому випадку знаходження точних аналітичних розв’язків стикається із серйозними математичними труднощами а часом взагалі неможливе. Тому основний підхід в сучасній кінетиці і математичному моделюванні біологічних процесів полягає у відмові від знаходження точних аналітичних розв’язків диференціальних рівнянь. Ідея полягає в отриманні якісних характеристик динамічної поведінки системи: стійкі і нестійкі стаціонарні стани, переходи між ними, коливальні режими, якісна залежність поведінки системи від критичних значень параметрів. Найважливішою властивістю стаціонарного стану є його стійкість. Ця стійкість визначається здатністю системи самовільно повертатися в стаціонарний стан після внесення зовнішніх збурень, що відхилюють систему від початкової стаціонарної точки рівноваги. У складній системі можуть протікати реакції другого і вищих порядків. Це відповідає тому, що така система може володіти декількома стаціонарними станами.