Обезвреживание шлаков, нормальных метаболитов и биологически активных веществ в печени. Обезвреживание продуктов гниения

Обезвреживающая функция печени (детоксикация ксенобиотиков) Термин детоксикация относится к целому ряду гоместатических функций печени, поддерживающих постоянство состава крови. Бактерии и другие патогенные организмы удаляются из крови синусоидов купферовскими клетками, а токсины, которые они выделяют, обезвреживаются в результате биохимических реакций, происходящих в гепатоцитах (клетках печени). К обезвреживанию токсинов приводят такие реакции, как окисление, восстановление, метилирование или конденсация с другой органической или неорганической молекулой. После детоксикации эти вещества, теперь уже в виде безвредных продуктов, выводятся почками.

 

Существуют два основных способа биотрансформации различных веществ в печени.

· Первый из них заключается в химической модификации активного участка вещества путем окисления, восстановления, гидроксилирования, сульфоокисления, дезаминирования, деалкилирования или метилирования. В этих процессах участвуют микросомальные ферменты (монооксигеназы, связанные с цитохромом Р450 и b5), цитоплазматические глутатионтрансферазы и т. д. В результате этих биохимических реакций обычно происходит инактивация лекарственных веществ (например, бензодиазепинов). Однако некоторые метаболиты бывают активными (например, метаболит кортизона кортизол, преднизона - преднизолон, имипрамина - дезипрамин), а иногда - токсичными (например, метаболиты изониазида и парацетамола). В печени могут, с одной стороны, образовываться высококанцерогенные эпоксидные соединения, с другой - обезвреживаться многие канцерогены. Некоторые вещества (барбитураты, галоперидол, глутетимид) индуцируют микросомальные ферменты печени, особенно цитохром Р450; другие вещества (хлорамфеникол, циметидин, дисульфирам, декстропропоксифен, аллопуринол) ингибируют их. Этанол может оказывать оба эффекта. Одновременный прием двух препаратов, метаболизируемых одними и теми же микросомальными ферментами, может привести к усилению или ослаблению фармакологического действия одного из них или обоих. Активность ферментов, участвующих в данных реакциях, зависит от возраста.

· Второй способ печеночной элиминации - это перевод жирорастворимых веществ в водорастворимые (глюкурониды, сульфаты, ацетильные, тауриновые и глициновые производные), которые затем выводятся с мочой или желчью. Наиболее часто происходит реакция конъюгации с глюкуроновой кислотой, катализируемая глюкуронилтрансферазами. Как правило, конъюгированные формы более водорастворимы и менее активны, чем исходные.

Аминокислоты, не всосавшиеся в клетки кишечника, используются микрофлорой толстой кишки в качестве питательных веществ. Ферменты бактерий расщепляют аминокислоты и превращают их в амины, фенолы, индол, скатол, сероводород и другие ядовитые для организма соединения. Этот процесс иногда называют гниением белков в кишечнике. В основе гниения лежат реакции декарбоксилирования и дезаминирования аминокислот. Образование и обезвреживание n- крезола и фенола Под действием ферментов бактерий из аминокислоты тирозина могут образовываться фенол и крезол путём разрушения боковых цепей аминокислот микробами. Всосавшиеся продукты по воротной вене поступают в печеНb, где обезвреживание фенола и крезола может происходить путём конъюгации с сернокислотным остатком (ФАФС) или с глюкуроновой кислотой в составе УДФ-глюкуроната. Реакции конъюгации фенола и крезола с ФАФС катализирует фермент сульфотрансфе-раза. Конъюгация глюкуроновых кислот с фенолом и крезолом происходит при участии фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. Продукты конъюгации хорошо растворимы в воде и выводятся с мочой через почки. Повышение количества конъюгатов глюкуроновой кислоты с фенолом и крезолом обнаруживают в моче при увеличении продуктов гниения белков в кишечнике.

Механизм обезвреживания чужеродных веществ в печени.

Механизм обезвреживания токсинов

Обезвреживание веществ в печени заключается в их химической модификации, которая обычно включает две фазы.

В первой фазе вещество подвергается окислению (отсоединению электронов), восстановлению (присоединению электронов) или гидролизу.

Во второй фазе ко вновь образованным активным химическим группам присоединяется какое-либо вещество. Такие реакции именуются реакциями конъюгации, а процесс присоединения — конъюгированием.(см. вопрос 48)

 

Металлотионеин, обезвреживание ионов тяжелых металлов в печени. Белки теплового шока.

Металлотионеин — семейство низкомолекулярных белков с высоким содержанием цистеина. Молекулярная масса варьирует от 500 Да до 14 кДа. Белки локализуются на мембране аппарата Гольджи. Металлотионеины способны связывать как физиологические (цинк, медь, селен), так и ксенобиотические (кадмий, ртуть, серебро, мышьяк и др.) тяжёлые металлы. Связывание тяжёлых металлов обеспечивается наличием тиольных групп остатков цистеинов, которые составляют около 30% от всего аминокислотного состава.

При попадании в организм ионов тяжелых металлов Cd2+, Hg2+, Pb2+ в печени и почках происходит увеличение синтеза металлотионинов – белков, которые прочно связывают эти ионы, тем самым не давая им в дальнейшем конкурировать с необходимыми для жизнедеятельности ионами Fe2+, Co2+, Mg2+ за места связывания в ферментах.

Процессы микросомального окисления в печени – гидроксилирование вредных соединений, происходящее при участии фермента цитохрома P450 и завершающееся изменением первичной структуры молекул этих веществ. Очень часто данный способ аутодетоксикации оказывается самым главным, особенно, когда речь идет об обезвреживании органических отравляющих веществ и лекарственных препаратов. Вообще, именно в печени обезвреживается максимальное количество чужеродных веществ (ксенобиотиков), и уже оттуда они направляются к органам, через которые будут выведены.

Белки теплового шока — это класс функционально сходных белков, экспрессия которых усиливается при повышении температуры или при других стрессирующих клетку условиях. Повышение экспрессии генов, кодирующих белки теплового шока, регулируется на этапе транскрипции. Чрезвычайное усиление экспрессии генов, кодирующих белки теплового шока является частью клеточного ответа на тепловой шок и вызывается в основном фактором теплового шока. Белки теплового шока обнаружены в клетках практически всех живых организмов, от бактерий до человека.

 

Токсичность кислорода. Образование активных форм кислорода.

Во время роста и метаболизма, кислородные продукты сокращения произведены в пределах микроорганизмов и секретированы в окружающую питательную среду. Суперокисный анион, один кислородный продукт сокращения, произведен унивэлент сокращением кислорода: о2-→ о2- Это произведено во время взаимодействия молекулярного кислорода с различными клеточными элементами, включая сниженные рибофлавины, флэвопротеинс, хиноны, тиолы,и белки железной серы. Точный процесс, которым это наносит внутриклеточный ущерб, не известен; однако, это способно к участию во многих деструктивных реакциях, потенциально смертельных к клетке. Кроме того продукты вторичных реакций могут усилить токсичность.

Например, одна гипотеза считает, что суперокисный анион реагирует с перекисью водорода в клетке:

О2-+ H2O2 → О – + О. + O2

Эта реакция, известная как реакция Хабера- Вайса, производит свободного гидроксильного радикала (О ·), который является самым мощным биологическим известным оксидантом. Это может напасть фактически на любое органическое вещество в клетке.

Последующая реакция между суперокисным анионом и гидроксильным радикальным

кислородом майки продуктов (O2*), который также разрушителен для клетки:

О2-+ О → О + O2*

Взволнованная синглетная кислородная молекула является очень реактивной. Поэтому, суперокись должна быть удалена для клеток, чтобы остаться в живых в присутствии кислорода.

Большинство факультативных и аэробных организмов содержит высокую концентрацию фермента, названного суперокисной дисмутазой. Этот фермент преобразовывает суперокисный анион в кислород стандартного состояния и перекись водорода, таким образом избавляя клетку деструктивных суперокисных анионов:

2о2-+ 2H+Superoxide Дисмутаза O2 + H2 O2

Перекись водорода, произведенная в этой реакции, является окислителем, но это не повреждает клетку столько, сколько суперокисный анион и имеет тенденцию распространяться из клетки. Много организмов обладают каталазой или пероксидазой или обоими, чтобы устранить H2O2. Каталаза использует H2O2 в качестве оксиданта (электронный акцептор) и редактэнт (электронный донор), чтобы преобразовать пероксид в кислород стандартного состояния и воду:

H2O2 + H2O2Catalase 2H2O + O2

Пероксидаза использует редактэнт кроме H2O2: H2O2 + Пероксидаза H2R 2H2O + R

В основном состоянии молекулярный кислород представляет собой относительно стабильную молекулу, спонтанно не реагирующую с различными макромолекулами. Это объясняется его

электронной конфигурацией: основная форма кислорода в атмосфере (3О2) находится в триплетном состоянии.

В настоящее время к числу АФК относят производные кислорода радикальной природы (супероксид-радикал (анион-радикал) О2•-, гидроперекисный радикал НО2•, гидроксил-радикал НО•), а также его реактивные производные (перекись водорода Н2О2, синглетный кислород 1О2 и пероксинитрит).

Поскольку растения неподвижны и находятся под постоянным воздействием меняющихся условий среды, а также осуществляют оксигенный фотосинтез, в их тканях концентрация молекулярного кислорода оказывается намного более высокой, чем у других эукариот. Показано, что концентрация кислорода в митохондриях млекопитающих достигает 0,1 мкМ, в то время как в митохондриях растительных клеток – более 250 мкМ. При этом, по оценкам исследователей, примерно 1 % поглощаемого растениями кислорода преобразуется в его активные формы, что неизбежно связано с неполным пошаговым восстановлением молекулярного кислорода.

Таким образом, появление активных форм кислорода в живом организме связано с протеканием метаболических реакций в различных клеточных компартментах.