Нарушение биосинтеза гема. Порфирии

Порфирии – заболевания, обусловленные нарушениями начальных этапов синтеза гема и сопровождающиеся накопление порфиринов и их предшественников.

□ Первичные – генетический дефект ферментов синтеза

□ Вторичные – нарушения регуляции биосинтеза

□ Наследственные:

□ Эритропоэтические

□ уропорфирия

□ протопорфирия

□ Печёночные

□ острая перемежающаяся порфирия

□ копропорфирия

□ урокопропорфирия

□ Смешанные

 

Наследственные и приобретённые нарушения синтеза гема, сопровождающиеся повышением содержания порфириногенов, а такие продуктов их окисления в тканях и крови и появлением их в моче, называют порфириями.

Наследственные порфирии обусловлены генетическими дефектами ферментов, участвующих в синтезе гема, за исключением аминолевулинатсинтазы. При этих заболеваниях отмечают снижение образования гема. Поскольку гем - аллостерический ингибитор аминолевулинатсинтазы, то активность этого фермента повышается, и это приводит к накоплению промежуточных продуктов синтеза гема - аминолевулиновой кислоты и порфириногенов.

В зависимости от основной локализации патологического процесса различают печёночные и эритропоэтические наследственные порфирии. Эритропоэтические порфирии сопровождаются накоплением порфиринов в нормобластах и эритроцитах, а печёночные - в гепатоцитах.

При тяжёлых формах порфирии наблюдают нейропсихические расстройства, нарушения функций РЭС, повреждения кожи. Порфириногены не окрашены и не флуоресцируют, но на свету они легко превращаются в порфирины. Последние проявляют интенсивную красную флуоресценцию в ультрафиолетовых лучах. В коже на солнце в результате взаимодействия с порфиринами кислород переходит в синглетное состояние. Синглетный кислород вызывает ускорение ПОЛ клеточных мембран и разрушение клеток, поэтому порфирии часто сопровождаются фотосенсибилизацией и изъязвлением открытых участков кожи. Нейропсихические расстройства при порфириях связаны с тем, что аминолевулинат и порфириногены являются нейротоксинами.

Иногда при лёгких формах наследственных порфирии заболевание может протекать бессимптомно, но приём лекарств, являющихся индукторами синтеза аминолевулинатсинтазы, может вызвать обострение болезни. Индукторами синтеза аминолевулинатсинтазы являются такие известные лекарства, как сульфаниламиды, барбитураты, диклофенак, вольтарен, стероиды, гестагены. В некоторых случаях симптомы болезни не проявляются до периода полового созревания, когда повышение образования β-стероидов вызывает индукцию синтеза аминолевулинатсинтазы. Порфирии наблюдают и при отравлениях солями свинца, так как свинец нгибирует аминолевулинатдегидратазу и феррохелатазу. Некоторые галогенсодержащие гербициды и инсектициды являются индукторами синтеза аминолевулинатсинтазы, поэтому попадание их в организм сопровождается симптомами порфирии.

Вопрос № 10

Схема распада гемоглобина. "Непрямой" билирубин.

Катаболизм гема

Первая реакция катаболизма гема происходит при участии NADPH-зависимого ферментативного

комплекса гемоксигеназы. Ферментная сисгема локализована в мембране ЭР, в области электронтранспортных цепей микросомального окисления. Фермент катализирует расщепление связи между двумя пиррольными кольцами, содержащих винильные остатки, - таким образом, раскрывается структура кольца (рис. 13-11). В ходе реакции образуются линейный тетрапир-рол - биливердин (пигмент жёлтого цвета) и монооксид углерода (СО), который получается из углерода метениловой группы. Гем индуцирует транскрипцию гена гемоксигеназы, абсолютно специфичной по отношению к тему.

Ионы железа, освободившиеся при распаде гема, могут быть использованы для синтеза новых молекул гемоглобина или для синтеза других железосодержащих белков. Биливердин восстанавливается до билирубина NADPH-зависимым ферментом биливердинредуктазой. Билирубин образуется не только при распаде гемоглобина, не также при катаболизме других гемсодержащю белков, таких как цитохромы и миоглобин. При распаде 1 г гемоглобина образуется 35 мг билирубина, а в сутки у взрослого человека - примерно 250-350 мг билирубина. Дальнейший метаболизм билирубина происходит в печени