Схема участия онкосупрессорного белка p53 в обеспечении стабильности генома при повреждениях днк

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ОНКОСУПРЕССОРНЫЙ БЕЛОК АРС. РОЛЬ В КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ

(по V. Cumar, R.S. Cotran, S.L. Robbins, 1997; А.В.Лихтенштейну, В.С. Шапоту, 2001)

· Ген АРС является геном - супрессором опухоли. Регулируемый им белок АРС наделен особой функции "сторожа" (gatekeeper), ответственного за постоянство числа клеток в обновляемых тканях, за адекватность клеточных реакций в ситуациях, требующих клеточного роста (развитие ткани, травма). · Уникальность гена АРС заключается в том, что его нарушения инициируют клеточную пролиферацию и, если последуют мутации других генов, - рост опухоли. С другой стороны, повреждения других генов при нормальном гене АРС могут не иметь никаких последствий, поскольку в этом случае не произойдет накопления мутировавших клеток. Таким образом, определяющим для канцерогенеза может оказаться не просто накопление мутаций, а порядок их появления.Если уже первая из них затрагивает ген АРС, то последующие канцерогенные события будут весьма вероятны, поскольку размножение дефектных клеток будет увеличивать их базу. · Ген АРС оказывается мутированным в большинстве случаев рака толстого кишечника у человека,причем его мутация происходитна ранней стадии прогрессии опухоли. Мутации гена АРС вызываюттакженаследуемое онкологическое заболевание - семейный аденоматозный полипоз толстого кишечника, переходящий в инвазивный рак. · * Предполагается, что динамика подобных изменений инициируется гомозиготной утратой локусов АРС (на обеих аллелях), что приводит

· к дисбалансу соотношения клеточная гибель/пролиферация в сторону преобладания пролиферации. В этот период клетки сохраняют свою нормальную морфологию, но могут появляться и фокусы дисплазии с различной степенью атипии (утрата полярности, слоистости) без изменений стромы. Последующая мутация, приводящая к экспрессии онкогена ras, запускает сигнальный каскад с участием МАР-киназ, что усиливает клеточную пролиферацию, обусловливая развитие аденомы - доброкачественной опухоли из железистого эпителия. Процесс может быть значительно ускорен, если страдает система репарации ММR (mutations in mismatsth repair) вследствие еще одной мутации контролирующего ММR- гена. В дальнейшем события определяются возможностью вовлечения и других (кроме АРС) генов-супрессоров: DСС, р53. Для инактивации каждого из них требуются по два генетических события (по одной мутации на каждой аллели соответствующих генов). Итогом является нарастание клеточного атипизма и формирование инвазивной карциномы кишечника. · *Таким образом, мутация АРС инициирует опухолевый процесс, а последовательно возникающие мутации других генов обусловливают опухолевую прогрессию. · *Белок АРС -продукт гена АРС тесно связан с β-катенинами и сигнальным путем Wnt и играет также важную роль в направленной миграции клеток.

РЕЗЮМЕ

 

· В основе многоклеточности, которая служит фоном для развития опухоли, лежит способность каждой клетки интегрировать сигналы, поступающие от растворимых факторов, взаимодействий клеток с внеклеточным матриксом и друг с другом. Правильная обработка этих сигналов клеткой создает основы для нормального клеточного роста, дифференцировки и морфогенеза. Некорректная интеграция поступающих с разных сторон сигналов, приводит к развитию патологии, в частности, рака (Е.Д. Свердлов, 2001).

 

· Рак вызывается эволюцией клеток, выражающейся в последовательном накоплении не связанных между собой мутаций, делающих клетку все более автономной от окружения. Эти мутации затрагивают как онкогены (ras и др), способствующие пролиферации, так и гены-супрессоры, участвующие в контроле клеточного цикла (Rb) и обеспечивающие стабильность генома (р53, APC, BRCA, ATM и др.)

 

· Независимость мутаций отдельных генов не означает независимости действия в клетке каждого из контролируемых ими продуктов, которые выполняют функцию сигнальных молекул. Включаемые этими молекулами различные линейные сигнальные пути объединяются в общую сигнальную сеть (networks) и, таким образом, переплетаются. Т.е. онкогены и гены-супрессоры действуют зависимо друг от друга и при опухолевой трансформации изменяются не единицы и не десятки, а сотни генов. Таким образом, в раковую трансформацию вовлекаются не отдельные звенья регуляции генома, а интегральные процессы.

 

· Независимость опухоли от окружения не означает ее абсолютной изолированности: "нормальные клетки" внутри раковой опухоли оказываются активными участниками опухолевого процесса и используются раковыми клетками для своего существования. В частности, ростовые сигналы, управляющие пролиферацией клеток карциномы могут происходить от клеток нормальной стромы - компонентов опухолевой массы.

 

· "Успешными" опухолевыми клетками являются те, которые приобретают способность использовать своих нормальных соседей, индуцируя их испускать потоки сигналов роста для увеличения потенциала роста опухоли.

 

· В развивающейся опухоли идет непрерывное взаимодействие между системой передачи сигналов и изменениями генома. Изменения генома, улучшающие сигнализацию, могут приводить к дальнейшему ускорению изменения генома и т.д.

 

· Таким образом, опухоль превращается в сообщество множества типов клеток, которые коэволюционизируют, обмениваясь сигналами и изменяя структуру генома так, чтобы оптимизировать эволюцию опухоли, в том числе, возможно, путем оптимизации обмена сигналами между различными компонентами эволюционизирующей биомассы.

Раздел VI.

КАНЦЕРОГЕНЕЗ. ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА

 

· Рак - болезнь генов. Различные факторы, способные вызвать нарушения в геноме клетки (проявление генотоксичности) обладают канцерогенным действием, т.е. способностью вызывать или ускорять развитие новообразований. Они получили название канцерогенов.

· По определению ВОЗ «Канцерогеном (физическим, химическим, вирусным) называют агент, способный вызывать или ускорять развитие новообразования независимо от механизма (или механизмов) его действия или степени специфичности его эффекта. Канцероген –это агент, который в силу своих физических или химических свойств может вызвать необратимое изменение или повреждение в тех частях генетического материала, которые осуществляют гомеостатический контроль над соматическими клетками».

· В подавляющем большинстве случаев определить конкретный канцероген в качестве причины заболевания невозможно в силу по меньшей мере двух обстоятельств:

- присутствия великого множества канцерогенов в окружающей и внутренней среде организма;

- многостадийности канцерогенеза, при которой каждая последующая стадия может быть спровоцирована разными факторами.

· Наряду с канцерогенами (как этиологическими факторами) выделяют факторы риска опухолевого роста, т.е. факторы, способные усилить (ускорить) проявления действия причины. К ним относятся

- Возраст. Рак – болезнь пожилых людей. После 55 лет его вероятность прогрессивно нарастает. При старении и сопутствующих заболеваниях риск опухолевого роста обусловлен: 1) увеличением повреждаемости ДНК при снижении способности к репарции; 2) метаболическими сдвигами в виде усиления образования свободных радикалов; 3) эндокринным дисбалансом; 4) ослаблением иммунологического контроля.

- Хронические пролиферативные заболевания в виде метаболических, дисгормональных и воспалительных процессов, оказывающих воздействие на генетический контроль над пролиферацией и дифференцировкой клеток и вызывающих факультативные предраковые изменения.

- Стиль жизни. Наличие вредных привычек (курение, алкоголизм), особенности питания, традиции.

- Первичные и вторичные иммунодефициты, ослабляющие механизмы распознавания и отторжения (уничтожения) опухолевых клеток.

- Наследственность. Несмотря на генетическую природу рак не наследственное заболевание, поскольку лежащие в его основе соматические мутации не передаются по наследству. Лишь 7% случаев рака связаны наследственной предрасположенностью.