Опухолеродные ДНК-содержащие вирусы

· Вирус EBV поражает эпителиальные клетки полости носа, гортани и уха, а также В-лимфоциты. Его тропность в значительной степени определяется молекулой адгезии CD-21, экспрессированной на этих клетках.

· Поражение В-клеток, приводящее к развитию лимфомы Беркитта носит скрытый характер, при котором линейный геном EBV присутствует в В-лимфоцитах в виде эписомы (плазмиды), т.е. самостоятельной кольцевой внехромосомной молекулы ДНК. Репликации вируса не происходит. Клетка приобретает бессмертие.

· В молекулярные механизмы опухолевого роста вовлечены: мембранный белок EBV – LMP - 1, предотвращающий апоптоз путем взаимодействия с геном bcl-2 и усиливающий продукцию ИЛ-10, повышающего В-клеточную активность; ядерные белки EBV: EBNA -LP, вовлеченный в регуляцию аутокринных факторов, необходимых для роста В-клеток; EBNA-1, поддерживающий вирус в скрытом состоянии; EBNA-2, индуцирующий экспрессию поверхностных клеточных маркеров (CD 21; CD 23) и клеточных протоонкогенов (с - fgr и с - myc); EBNA-3, усиливающих экспрессию LMP – 1.

· Активно размножающаяся популяция В-лимфоцитов имеет повышенный риск мутации при транслокации t (8; 14), в результате которой ген с-myc, контролирующий пролиферацию, контактирует с одним из локусов гена Ig. Активация с-myc дает пораженным клеткам преимущества в росте, но недостаточна для малигнизации и рассматривается лишь как один из этапов в многоступенчатом процессе развития лимфомы Беркитта.

· Вирус HBV вызывает гепатоцеллюлярный рак, эндемичный в странах Дальнего Востока и Африки.

· Геном HBV не кодирует онкобелки и не обнаруживает закономерной интеграции вблизи какого-либо известного протоонкогена. Предполагается, что он оказывает непрямое и, возможно, многофакторное действие.

· HBV, вызывая хроническое повреждение гепатоцитов и их регенеративную гиперплазию, расширяет пул клеток, подвергающихся риску генетических изменений. В митотически активных гепатоцитах мутации могут иметь случайный характер или вызываться агентами из микроокружения, например, афлотоксинами.

· HBV кодирует регуляторный белок HBx, активирующих транскрипцию клеточных протоонкогенов (инициация) и протеинкиназу С (промоция).

 

 

 

Раздел VII.

СТАДИИ КАНЦЕРОГЕНЕЗА. ИНИЦИАЦИЯ

а - нормальные эпителиальные клетки; б - появление (инициация) одной клетки; в, г, д - развитие (промоция) атипической пролиферации; е - приобретение злокачественных свойств (Ca in situ); ж - прорыв (инвазия) базальной мембраны, способность к прогрессии и метастазированию. (По В.Г. Черенкову, 1999)

 

· Канцерогенез – стадийный многоступенчатый процесс, основу которого составляют нелетальные повреждения генома клеток (мутации), накопление этих мутаций и их проявления на уровне приобретения какого-либо фенотипа. У злокачественных опухолей этот фенотип включает в себя: избыточный рост, инвазию, способность к метастазированию.

· Генетическая концепция канцерогенеза подразумевает, что популяция опухолевых клеток – результат размножения, идущего от одной клетки – родоначальницы клона, претерпевающего опухолевую трансформацию.

· Основными мишенями генетического воздействия при опухолевой трансформации являются 3 класса регуляторных генов: протоонкогены, антионкогены и гены, контролирующие апоптоз. Мутантные аллели протонкогенов расцениваются как доминантные: они трансформируют клетки, несмотря на наличие их нормальных копий. В противоположность этому мутантные аллели генов-онкосупрессоров являются рецессивными и проявляются только в гомозиготном состоянии. Гены, контролирующие апоптоз, могут выступать и как анти-онкогены и как протоонкогены.

· Выделяют 3 стадии канцерогенеза: инициацию, промоцию и прогрессию.

· Инициация – начальная опухолевая трансформация генома клеток под действием канцерогена. Стойкое, необратимое изменение ДНК (мутация), которое имеет генетическую память. Инициация – начало канцерогенеза даже при однократном воздействии инициатора. Инициированная клетка становится потенциально способной к неограниченному делению, но требует для проявления этой способности ряда дополнительных условий для продвижения и поддержания опухолевого процесса. Эти условия обеспечиваются в стадию промоции. Инициирующими факторами являются различные канцерогены, вызывающие повреждение ДНК.

· Переход из стадии инициации в стадию промоции происходит в результате воздействия экзо- и эндогенных факторов, которые могут как способствовать, так и препятствовать этому процессу.

КАНЦЕРОГЕНЕЗ. ПРОМОЦИЯ

· Промоция – стадия реализация опухолевого фенотипа обусловлена влиянием различных факторов – промоторов, не обладающих способностью вызывать повреждения ДНК, не являющихся канцерогенами. Действие промоторов на инициированные клетки стимулирует их деление, обеспечивая наработку «критической массы» опухолевых клеток, повышающей их устойчивость и автономность роста. Ряд промоторов - форболовые эфиры (TPA) и их производные - агонисты протеинкиназы С (ПКС). При участии РКС осуществляется мобилизация многих внутриклеточных систем, позволяющих клетке избежать апоптоз и гибель от апоптоза и различных неблагоприятных воздействий.

· В отличие от инициаторов действие промоторов не затрагивает ДНК и поэтому обратимо. Для них существует пороговый уровень действия, поэтому субпороговые или раздельные дозы с большими паузами между ними не дают завершающего канцерогенного эффекта.

Патогенез злокачественных новообразований (М.А. Пальцев, Н.М. Аничков, 2001)

· Канцерогенез с раздельным участием инициаторов и промоторов реализуется при действии неполных канцерогенов, канцерогенов в низких дозах (ДМБА) или некоторых онкогенных вирусов (Эпштейн-Барра).

· Полные канцерогены (нитрозамины), ионизирующее излучение сами обладают как нициирующим, так и промоцирующим действием.