значение нарушения механизмов онтогенеза в формировании пороков развития

При изложении клеточных механизмов эмбриогенеза в гл. 8 приводились примеры, иллюстрирующие, как нарушение этих механизмов может

приводить к формированию врожденных пороков развития. В данной главе описаны лишь некоторые пороки развития тех органов, морфогенез которых был рассмотрен в гл. 7. Их следует рассматривать как отдельные примеры, подкрепляющие обоснованность изучения онтофилогенетиче-ских предпосылок формирования врожденных пороков развития.

Различные варианты расщелины позвоночника как бы соответствуют очень древнему примитивному строению его у низших позвоночных. Скрытая расщелина позвоночника (spina bifida occulta) - это дефект в виде аплазии спинных дужек и остистых отростков (рис. 9.2, а). Дужки позвонков при нормальном развитии образуются из мигрирующих клеток склеротомов под индуцирующим влиянием со стороны хорды, спинного мозга и спинномозговых узлов. При описываемом пороке происходит

Рис. 9.2. Различные варианты расщелины позвоночника: а - скрытая расщелина; б - полный рахисхиз; в, г - кистозная расщелина; 1 - кожа; 2 - пучок волос; 3 - твердая мозговая оболочка; 4 - субарахноидальное пространство; 5 - спинной мозг; 6 - тело позвонка; 7 - открытая нервная пластинка; 8 - спинной чувствительный узел

остановка их развития, что, вероятно, может быть связано с нарушением необходимых индуцирующих воздействий.

Скрытые формы расщелины первого крестцового позвонка встречаются среди людей с частотой около 10%, а первого шейного - с частотой около 3%. Как правило, спинной мозг и спинномозговые нервы не изменены и не имеется никаких серьезных нарушений. Кожа над дефектом также не изменена, но иногда порок можно заподозрить по небольшой ямочке или пучку волос над ним. Чаще всего дефект выявляется как рентгенологическая находка. О возможной наследственной природе порока свидетельствуют такие данные: скрытые формы расщелины дужек позвонков встречаются у 14,3% матерей, у 6,1 % отцов и у 26,8% сибсов пробандов с различными формами несращения нервной трубки и позвонков.

Более грубый порок - кистозная расщелина позвоночника (spina bifida cystia) и полный рахисхиз. Кистозная расщелина характеризуется наличием грыжевого мешка (рис. 9.2, в, г), а полный рахисхиз - дефектом мозговых оболочек, мягких покровов и лежащим открыто в виде пластинки или желоба спинным мозгом (рис. 9.2, б). В последнем случае нервные валики не соединяются в трубку либо из-за ослабления индуцирующего влияния подлежащей хорды, либо из-за действия тератогенных факторов на нейроэпителиальные клетки.

Пороки развития звукопроводящей системы среднего уха могут быть причиной врожденного нарушения слуха наряду с нарушениями других отделов слухового анализатора. Врожденная фиксация стремечка приводит к врожденной проводниковой глухоте при нормальном развитии уха в остальном. Дефекты молоточка и наковальни часто сочетаются с синдромом первой дуги. Механизмами возникновения подобных пороков развития могут быть нарушения рассасывания (гибели) молодой соединительной ткани в барабанной полости и остановка развития всей области первой висцеральной дуги. Большинство видов врожденной глухоты обусловлены генетически и носят наследственный характер.

Атрезия наружного слухового прохода возникает из-за ослабления процесса канализации (рассасывания пробки наружного слухового прохода) в области первого жаберного кармана. Этот врожденный порок также часто сочетается с синдромом (аномаладом) первой дуги - аномалад.

Среди пороков развития челюстно-лицевой области наиболее распространены врожденные расщелины губы и неба. Частота типичных расщелин составляет 1:700-1:1000 новорожденных. Чаще подобные дефекты встречаются у мальчиков, у них же наблюдаются более тяжелые формы патологии. Расщелины губы и неба могут быть изолированными, нередки также и сочетания расщелины неба с расщелиной губы (рис. 9.3).

Эти нарушения весьма разнообразны по своей природе. Они могут быть моногенными, быть одним из компонентов множественных пороков при хромосомных нарушениях, иметь мультифакторную природу или быть следствием воздействия средовых факторов. Врожденные расщелины имеют разнообразную форму и протяженность, однако во всех случаях причинами пороков являются нарушения размножения, перемещения, дифференцировки и других клеточных механизмов при срастании закладок в ходе формирования верхней челюсти, твердого неба, верхней губы. Значительную роль в патогенезе таких дефектов играет нарушение эпителиально-мезенхимальных взаимодействий в зачатках образующихся структур.

Патологии формирования зубов также связаны с нарушением клеточных процессов и индукционных взаимодействий. Механизмы формирования пороков развития зубов можно лучше понять, если рассматривать этот процесс на разных стадиях. Так, на начальном этапе эпителиальная зубная пластинка индуцирует закладку и формирование зубных зачатков. Аномалии зубной пластинки в зависимости от их объема приводят к адентии или гиподентии (отсутствию всех или части зубов).

Рис. 9.3. Различные варианты расщелины твердого неба и губы: а - односторонняя расщелина губы; б - неполная расщелина неба; в - неполная двусторонняя расщелина губы и неба; г - полная односторонняя расщелина губы и нёба; 1 - ноздря; 2 - губа; 3 - верхняя челюсть; 4 - первичное небо; 5 - вторичное небо; 6 - фильтрум

К гиподентии может приводить также нарушение пролиферации клеток зубного сосочка, что обусловливает замедление или остановку развития эмалевого органа. Избыточная пролиферация клеток зубного сосочка может иметь следствием тауродентизм (рис. 9.4) - зубы с увеличенной пульповой камерой (бычий зуб).

Результат нарушений на этапе гистогенеза - аномальная структура зубов. Так, неправильное развитие внутреннего эпителия эмалевого органа приводит к нарушению дифференцировки одонтобластов, и они теряют или, наоборот, приобретают избыточную способность стимулировать образование амелобластов. Вследствие этого может наблюдаться микродентия (уменьшенный размер коронки зуба), макродентия (более крупные, чем в норме, зубы), наличие добавочных бугорков на коронках зубов и другие аномалии.

На завершающих этапах формирования зубов возможны нарушения в виде дисплазии (аномалии развития в виде необразования) или чаще гипоплазии (недостаточного развития образования) дентина и эмали, а также нарушения их минерализации. Подобные же отклонения возможны и при формировании цемента.

Частота различных заболеваний зубов зависит от этиологии дефекта, от того какая генерация зубов вовлечена, наблюдаются также межпопуляци-онные различия. Так, частота агенезии молочных зубов составляет в среднем 1,4%, постоянных - от 1,6 до 10%. Чаще всего наблюдается отсутствие латеральных резцов, вторых малых коренных зубов и третьих моляров. Частота другой аномалии - тауродентизма демонстрирует значительные межрасовые и межэтнические различия. Увеличенная пульповая камера регистрируется у 0,5% японцев, 0,6-3,2% европейцев и 4,4% африканцев.

Рис. 9.4. Тауродентизм: а - нормальная пульповая камера; б - увеличенная пульповая камера

 

Пороки развития пищеварительной системы выражаются в недоразвитии (гипогенезия) или полном отсутствии развития (агенезия) участков кишечной трубки или ее производных, в отсутствии естественного отверстия, сужении канала, персистировании эмбриональных структур, незавершенном повороте и гетеротопии различных тканей в стенку желудочно-кишечного тракта.

Атрезии (заращения) и стенозы (сужения) встречаются с частотой примерно 0,8 на 1000 новорожденных. Существует несколько гипотез, объясняющих механизм их возникновения. По одной из них, это пер-систирование физиологической атрезии, заключающееся во временной закупорке просвета кишечной трубки на 6-й неделе развития в связи с нарушением реканализации. По другой - это сосудистая недостаточность. В эксперименте на собаках путем перевязки у плодов верхней брыжеечной артерии удалось получить некоторые формы атрезии и стеноз. Есть гипотеза внутриутробного воспалительного процесса. Этиология (причины) этих пороков гетерогенна (разнообразны). Среди изолированных пороков, по-видимому, большинство мультифакторны, а среди тех, что являются компонентами множественных врожденных пороков, значительная часть - результат хромосомных и генных мутаций.

Один из распространенных врожденных пороков средней кишки - незаращение проксимального отрезка внутрибрюшной части желточного протока и выпячивание стенки подвздошной кишки длиной от 1 до 15 см на расстоянии 10-25 см у детей и 40-80 см у взрослых от подвздошно-слепокишечной (баушниевой) заслонки. Этот порок получил название дивертикула Меккеля (по имени исследователя). Он обнаруживается примерно у 2% населения (в 80% случаев у мужчин). В половине случаев он диагностируется случайно, а в остальных случаях - в связи с воспалительными процессами, непроходимостью и кровотечениями кишечника. В 10% случаев дивертикул Меккеля сочетается с другими врожденными пороками. Некоторые варианты пороков развития эмбриональных структур желточного протока показаны на рис. 9.5.

Рис. 9.5. Различные варианты остатков желточного протока: а - дивертикул Меккеля; б - пупочно-подвздошный свищ (персистирование желточного протока); в - фиброзный шнур, соединяющий подвздошную кишку с пупком; 1 - подвздошная кишка; 2 - дивертикул Меккеля; 3 - пупочно-подвздошный свищ; 4 - фиброзный шнур

Рис. 9.6. Персистирование клоаки: 1 - мочевой пузырь; 2 - матка; 3 - прямая кишка; 4 – клоака

 

Из многочисленных вариантов врожденных пороков прямой кишки и анального отверстия отметим персистирование клоаки (рис. 9.6), возникающее в результате нарушения разделения клоаки на мочеполовой синус и прямую кишку. Этот порок представляет собой недоразвитие мочеполовой перегородки и отражает эволюционно более древнее состояние органа.

Врожденные пороки сердечно-сосудистой системы насчитывают десятки разновидностей. Частота встречаемости - 6-10 на 1000 новорожденных. Пороки сердечно-сосудистой системы бывают изолированными и в сочетании с пороками других систем, т.е. множественными пороками. Изолированные пороки чаще мультифакторные, но известны также доминантные и рецессивные мутантные формы. Среди пороков, входящих в группу множественных, поражение сердечно-сосудистой системы часто является составной частью хромосомных и/или моногенных синдромов. Пороки сердечно-сосудистой системы в основном представляют собой либо недоразвитие каких-либо структур в эмбриогенезе, либо персистирование этих эмбриональных структур, в то время как они должны видоизменяться и принять дефинитивный вид. Иногда встречаются грубые нарушения топографии сердца и сосудов. Цитологическими механизмами, как и в случаях других пороков развития, служат, видимо, нарушения индукционных взаимодействий, размножения, миграции, адгезии или избирательной гибели клеток, значение которых в нормальном морфогенезе сердца и артерий было показано в п. 7.5.2.

Примеры некоторых врожденных пороков сердца и крупных артерий иллюстрируют вышеизложенные положения. Эктопия сердца - расположение сердца вне грудной полости. Различают шейную, абдоминальную и экстрастернальную эктопию. Шейную эктопию объясняют задержкой перемещения сердца с места формирования его зачатка в шейной области в переднее средостение. Этот порок приводит к гибели сразу после рождения. Он отражает онтофилогенетическую зависимость.

Правосторонняя дуга аорты развивается из эмбриональной правой дуги при редукции левой, или двойные дуги аорты, представленные двумя стволами, из которых один впереди трахеи, а другой позади пищевода. При изолированных пороках такого типа клинические проявления зависят от степени сдавления пищевода и трахеи. Оба связаны с нарушениями дифференцировки эмбриональных артериальных дуг.

Открытый артериальный (боталлов) проток (персистирование артериального протока) встречается с частотой около 1 на 1000 новорожденных.

Тетрада Фалло - стеноз легочного ствола, высокий дефект межжелудочковой перегородки, правосмещение устья аорты и приобретенная гипертрофия правого желудочка. Порок возникает в результате праводеленности артериального конуса и неслияния всех компонентов, образующих межжелудочковую перегородку. Частота - 0,7 на 1000 новорожденных, прогноз неблагоприятный (рис. 9.7).

Рис. 9.7. Фронтальный срез сердца с тетрадой Фалло: 1 - стеноз легочного ствола; 2 - транспозиция аорты; 3 - дефект межжелудочковой перегородки; 4 - гипертрофия правого желудочка; стрелками показано направление движения крови