Гипотезы, объясняющие механизмы старения

Геронтология знает не менее 500 гипотез, объясняющих и первопричину, и механизмы старения организма. Подавляющее большинство их не выдержало проверки временем и представляет чисто исторический интерес. К ним, в частности, относятся гипотезы, связывающие старение с расходованием особого вещества клеточных ядер, страхом смерти, утратой некоторых невосполняемых веществ, получаемых организмом в момент оплодотворения, самоотравлением продуктами жизнедеятельности, токсичностью продуктов, образуемых под действием микрофлоры толстого кишечника. Гипотезы, представляющие научную ценность в наши дни, соответствуют одному из двух главных направлений.

Некоторые авторы рассматривают старение как стохастический процесс возрастного накопления «ошибок», неизбежно случающихся в ходе обычных процессов жизнедеятельности, а также повреждений биологических механизмов под действием внутренних (спонтанные мутации) или внешних (ионизирующее облучение) факторов. Стохастичность обусловлена случайным характером изменений во времени и локализации в организме. В различных вариантах гипотез данного направления первостепенная роль отводится разным внутриклеточным структурам, от первичного повреждения которых зависят функциональные расстройства на клеточном, тканевом и органном уровнях. Прежде всего, это генетический аппарат клеток (гипотеза соматических мутаций).

Многие исследователи связывают начальные изменения старения организма с изменениями строения и, следовательно, физико-химических и биологических свойств макромолекул: ДНК, РНК, белков хроматина, цитоплазматических и ядерных белков, ферментов. Особо выделяют также липиды клеточных мембран, часто повреждаемые свободными радикалами. Сбои в работе рецепторов, в частности, клеточных оболочек, нарушают эффективность регуляторных механизмов, что приводит к рассогласованию процессов жизнедеятельности.

К рассматриваемому направлению относятся также гипотезы, усматривающие первооснову старения в нарастающем с возрастом износе структур в диапазоне от макромолекул до организма в целом, приводящем в конце концов к состоянию, не совместимому с жизнью. Такое представление, однако, слишком прямолинейно. Напомним, что возникновению и накоплению мутационных изменений в ДНК противостоят природные антимутационные механизмы, а вредные последствия образования свободных радикалов снижаются благодаря функционированию антиоксидантных механизмов. Таким образом, если «концепция износа» биологических структур правильно отражает сущность старения, то итог в виде большей или меньшей скорости старческих изменений возраста, в котором у разных людей эти изменения становятся очевидными, является следствием наложения разрушительных и защитных процессов. В этом случае гипотеза износа с неизбежностью включает в себя такие факторы, как генетическая предрасположенность, условия и даже образ жизни, от которых, как мы видели, зависит скорость старения.

Второе направление представлено генетическими или программными гипотезами, согласно которым процесс старения находится под прямым генетическим контролем. Контроль, согласно одним взглядам, осуществляется с помощью специальных генов (см. раздел 8.6.1).

По другим взглядам, он связан с наличием специальных генетических программ, как это имеет место в отношении других стадий онтогенеза, например, эмбриональной.

В пользу запрограммированности старения приводят доказательства, многие из которых уже рассмотрены в п. 8.6.1. Обычно также ссылаются на наличие в природе видов, у которых вслед за размножением бурно нарастают изменения, приводящие животных к гибели. Типичный пример - тихоокеанские лососи (кета, нерка, горбуша), погибающие после нереста. Пусковой механизм в этом случае связан с изменением режима секреции половых гормонов, что следует рассматривать как особенность генетической программы индивидуального развития лососевых, отражающей их экологию, а не как универсальный механизм старения. Примечательно, что кастрированная горбуша не нерестится и живет в 2-3 раза дольше. Именно в эти дополнительные годы жизни следует ожидать появления признаков старения в клетках и тканях.

Некоторые программные гипотезы основаны на допущении, что в организме функционируют биологические часы, в соответствии с которыми происходят возрастные изменения. Роль «часов» приписывают, в частности, вилочковой железе, прекращающей функционирование при переходе организма в зрелый возраст. Еще один кандидат - это нервная система, особенно некоторые ее отделы (гипоталамус, симпатическая нервная система), главным функциональным элементом которой являются первично стареющие нервные клетки. Допустим, что прекращение в определенном возрасте функций тимуса, что, несомненно, находится под генетическим контролем, становится сигналом начала старения организма. Это, однако, не означает генетического контроля процесса старения. В отсутствие тимуса ослабляется иммунологический контроль аутоиммунных процессов. Но для того чтобы эти процессы пошли, необходимы либо мутантные лимфоциты (повреждения ДНК), либо белки с измененной структурой и антигенными свойствами.

Генетические программы, в том числе и индивидуального развития, - всегда результат эволюции, закрепляемый в генофонде вида вследствие естественного отбора. На первый взгляд, естественный отбор должен благоприятствовать увеличению продолжительности жизни. В связи с этим приобретение видом в ходе эволюции генетической программы старения, обусловливающего неизбежность смерти, представляется маловероятным. Рассмотрим следующий пример. В природных условиях в первый год жизни сохраняется в живых лишь ¹/₄ синиц каждого поколения. По истечении 2-го года от поколения остаются единицы, если это вообще происходит. В лабораторных условиях птицы достигают 9-летнего возраста. В таком случае практически невозможно объяснить, в силу каких обстоятельств естественный отбор мог формировать генетическую программу саморазрушения организма в процессе старения, рассчитанную на 7-8 лет жизни, которые синицами не проживаются.

Изложенное выше не исключает зависимости скорости старения и времени наступления старческих изменений от генетических факторов, однако этими факторами не являются специальные гены или программа. Рассмотрим еще один пример. Типичный признак хореи Гентингтона - сильный тремор (дрожание) головы и конечностей (пляска святого Вит-та). Симптомы этого наследственного заболевания обычно появляются в возрасте 35-39 лет, причем у мужчин позднее, чем у женщин. Различие в сроках появления болезни объясняется особенностями эволюции мужского и женского генотипов. У мужчин, имеющих по сравнению с женщинами большую продолжительность репродуктивного периода, давление отбора против соответствующего признака угасает с возрастом более медленно. Неблагоприятное фенотипическое действие гена, лежащего в основе хореи Гентингтона, в юношеском и зрелом возрасте подавлялось благодаря присутствию в геноме генов-модификаторов (см. п. 8.6.1).

Из представлений, складывающихся в последнее время и рассматривающих процесс старения как определяемый специальной программой, внимание привлекает гипотеза феноптоза (В.П. Скулачев). Автор гипотезы исходит из допущения, что, если в природе есть генетически определяемый физиологический механизм «самоубийства» на клеточном уровне (апоптоз), то вероятно, что аналогичный механизм существует и на уровне организма (феноптоз). Еще одно допущение, находящее подтверждение в результатах многочисленных научных исследований (см. 8.5.1), сводится к тому, что старение представляет собой запрограммированное ослабление с возрастом большой группы функций. В таком случае простейшим способом достижения указанного эффекта, безусловно характеризующего процесс старения, может быть уменьшение количества клеток, из которых состоят органы и структуры, функция которых при старении снижается. В целом представляется следующая последовательность событий: онтогенетические часы - повышение уровня АФК (активные формы кислорода, свободные радикалы) в митохондриях - преобладание апоптоза над пролиферацией клеток - уменьшение числа клеток в органах и структурах – ослабление функций. Предположительно у млекопитающих супрахиазматическому ядру гипоталамуса отводится роль онтогенетических часов, эпифизу -роль органа, размножающего сигнал от супрахиазматического ядра, одному из гормонов эпифиза (мелатонину, уровень которого с возрастом закономерно снижается; мелатонин концентрируется в митохондриях и, возможно, существует внутримитохондриальный механизм, посредством которого мелатонин оказывает влияние на уровень АФК) -роль посредника между эпифизом и другими тканями.

Из двух принципиально различных направлений в объяснении старения как закономерной стадии онтогенеза в настоящее время большей популярностью пользуется представление, рассматривающее этот процесс как износ биологических структур, а не генетически предопределенное саморазрушение.