Аналіз і узагальнення результатів дослідження

 

 

Вітряна віспа, як одна з антропатогенних ГВІ, залишається актуальною проблемою системи охорони здоров’я багатьох країн, які не запровадили обов’язкову вакцинацію проти захворювання. ВВ робить суттєвий вклад у поширеність ГВ у людській популяції до 65–90%, а частка осіб, які страждають на рецидивуючі форми ГВІ складає до 12%. Клінічну та соціальну значимість ВВ обумовлює нейропатогенність VZV та підвищений ризик розвитку ОГ з віком у 15–20% осіб.

Наше дослідження показало актуальність ВВ для працездатних осіб молодого віку – військовослужбовців строкової служби. Хвороба відіграє неабияку роль для ЗСУ, оскільки суттєво впливає на боєздатність військових підрозділів. Орієнтовна частка військовослужбовців, які можуть бути уражені VZV складає 10–30% загальної чисельності підрозділу, а ризик захворіти у 30 разів вище для військовослужбовців строкової служби у порівнянні з іншими категоріями військовослужбовців.

Поширеність ВВ у військовому колективі обумовлена реалізацією механізму (аерозольний) та шляхів інфікування (повітряно-крапельний або контактний), які є універсальними в організованому середовищі, при тому, що індекс контагіозності коливається від 60 до 100%.

Захворюваність на ВВ у ЗСУ у період з 1994 по 2010 рр. зросла з 1,2 до 75,9‰, у 63,25 разів відповідно. Розповсюдженню ВВ серед військово­службовців строкової служби, на нашу думку, сприяють наступні основні чинники: дворазовий чисельний (близько 30 тис.) призов молодих осіб чоловічої статі на строкову військову службу протягом календарного року; тісні контакти, особливо при формуванні колективу, а також велика скупченість особового складу в казармах, місцях навчання та відпочинку; систематичні переохолодження в залежності від сезону року; погіршення стану здоров’я призовників, яке набуло стійкого характеру; прояви дизадаптації у солдатів, що впливають на імунний статус, загальну резистентність та захворюваність, і підвищують вразливість до різних патогенів на тлі зниження популяційного імунітету (протягом перших 3-х місяців відбувається максимальне напруження адаптаційних процесів до нових умов праці та життєдіяльності, яке поступово зменшується до 9-го місяця служби); поширеність шкідливих звичок (куріння); фактичною відсутністю державної програми обов’язкової вакцинації проти ВВ призовників та військовослужбовців як строкової, так і контрактної служби.

Відсутність рутинної вакцинації проти ВВ є беззаперечним фактором, який обумовлює та підтримує на високому рівні захворюваність на ВВ як у дитячій, так і дорослій, працездатній популяції, хоча VZV-інфекція може бути добре керованою засобами вакцинопрофілактики.

Невпинне зростання захворюваності на ГВІ, та власне ВВ, як у світі, так і в Україні, неможливість повної елімінації вірусу з організму, неповна з’ясованість механізмів патогенезу, зміна клінічного «обличчя», необхідність підвищення ефективності діагностики, обмежена кількість етіотропних засобів лікування спонукає дослідників до вивчення питань пов’язаних з ВВ. Особливості клінічного перебігу, удосконалення діагностики, виявлення чинників прогресування хвороби, модифікації перебігу та формування персистенції, а також покращення превентивних заходів щодо запобігання її розвитку, підштовхує до пошуку нових підходів у лікуванні, імунопато­генетичній корекції.

Фармацевтичний ринок пропонує широкий спектр імуномодуляторів, в тому числі і для лікування ГВІ, проте досвід використання аміксину ІС, а також комбінації лімфоміозоту з енгістолом з метою впливу на імунний та молекулярний патогенез вивчені недостатньо.

Нами вирішено приділити увагу вітчизняному імуномодулятору АМ, який з успіхом використовується у лікуванні хворих на герпетичну та інші вірусні інфекції. Згаданий препарат потенційно здатен впливати на регуляцію цитокінової ланки імунопатогенезу, а також добре зарекомендував себе в якості профілактичного засобу [95].

Включення до комплексного лікування гомеопатичних препаратів (ЛІЕН) на початку дослідження виглядало перспективним напрямком в зв’язку з системністю впливу означених препаратів на людський організм, високим профілем їх безпеки та можливістю поєднання з алопатичними (наприклад ацикловір) лікарськими засобами [309, 310].

В процесі підготовки до дослідження було висунуто декілька робочих гіпотез: 1) про вплив відзначених препаратів на цитокінопродукцію та різні ланки імунного патогенезу, 2) про особливості молекулярного патогенезу та його корекцію за допомогою лікарських засобів та 3) про ефективність аміксину ІС в якості імунопрофілактичного засобу в осіб з явищами дезадаптації.

Під нашим спостереженням перебувало 135 військовослужбовців, госпіталізованих з ВВ. Встановлення діагнозу «Вітряна віспа» базувалось на основі клінічної оцінки даних. Лабораторне підтвердження включало дослідження в динаміці вірусного профілю (молекулярний патогенез), цитокінопродукцію та імунопатогенетичні особливості ВВ у молодих осіб.

Клінічна діагностика та оцінка ступеня тяжкості здійснювалась на основі розроблених критеріїв, які чітко не визначені в доступній літературі. Так наприклад, немає чіткого зв’язку між рівнем підвищення температури тіла та ступенем тяжкості перебігу ВВ. Рівень проявів синдрому загальноінфекційної інтоксикації по різному сприймається самими хворими та носить суб’єктивний характер, окрім того військовослужбовці схильні до приховування реальних симптомів хвороби. Суперечливі дані зустрічаються, стосовно зв’язку між кількістю елементів висипу на шкірі та ступенем тяжкості, оскільки в літературі описують поодинокі клінічні випадки мінімальної екзантеми при тяжкому перебігу ВВ.

У нашій роботі клінічний діагноз встановлювався на підставі поєднання клінічних ознак: наявність екзантеми, прояви інтоксикаційного синдрому, кількість елементів висипу на шкірі, а також з урахуванням лабораторних та інструментальних даних і присутності ускладнень, які обтяжували перебіг ВВ. При цьому, прогнозування ступеню тяжкості ВВ на момент вступу до стаціонару в частини хворих було досить складним завданням. Встановлено, що розподіл хворих за ступенем тяжкості перебігу виявився наступним: у більшої половини хворих (60,0%) був середньотяжкий перебіг, майже у третини (31,11%) спостерігався легкий перебіг, та лише у 8,89% хворих перебіг хвороби розцінено як тяжкий, що в цілому збігається з літературними даними [28, 213]. Окрім того, звертали увагу на ускладнення та атипові форми ВВ, які періодично зустрічаються у дорослих й були описанні в літературі, а також представлені в якості клінічних випадків.

Близько 2/3 обстежених осіб дорослого віку (82 хворих – 60,74%), що склали переважну більшість, мали неускладнений перебіг ВВ. В той же час, серед ускладнень найчастіше зустрічалась бактеріальна інфекція шкіри у вигляді пустульозної трансформації висипу, рідко піодермії та інших інфекцій шкіри – 43 (31,85%) хворий. Це можна пов’язати з особливостями військової діяльності – лазнево-пральне забезпечення зі зміною натільної білизни один раз на тиждень та відсутність можливості приймати ванну з антисептичними розчинами упродовж хвороби. Дослідження показало, що пустульозна трансформація висипу активно впливала на загальну тривалість лихоманки та період висипань, значно подовжувала регрес висипу та відновлення шкірних покровів. Це свідчить про те, що пустулізація висипу обтяжує перебіг хвороби та істотно затримує хворого в стаціонарі, що неодмінно веде до збільшення економічних витрат на лікування. Ризик ускладнення (пустулізації) був більшим у хворих з середньотяжким перебігом ВВ (71,05%) та підвищувався у хворих з тривалістю переіоду висипань більше трьох діб.

Участь у дослідженні військовослужбовців строкової служби обумовила вікову та гендерну однорідність групи – середній вік 19,6±1,3 роки, особи чоловічої статі склали 99,3%. Розподіл хворих по періодам військової служби з розрахунку терміну військової служби 12 місяців показав переважання хворих І періоду – 54,8% (р<0,001), коли відбувається найбільше напруження адаптаційних механізмів та знижується загальна резистентність організму. Варто зазначити, що з урахуванням тривалості ІІ стадії адаптації до дев’яти місяців, частка хворих з проявами дезадаптації та підвищеним ризиком захворіти склала 77,8%.

Симптоми, які найчастіше виявлялись у хворих свідчили про наявність екзантеми (98,5%), синдрому загальноінфекційної інтоксикації (56,3%) та гіпертермії (51,1%). Енантема спостерігалась у близько 16,3% хворих.

Дослідження загального аналізу крові показало підвищений рівень моноцитів крові у всіх групах хворих, а також присутність тромбоцитопенії на початку обстеження у 43,7% хворих, складала в середньому 156,0±1,7 х 109/л. Рівень лімфоцитів під дією АМ та ЛІЕН збільшився однаково в обох групах на більш ніж 5%. У той же час, рівень моноцитів збільшився у хворих І групи на 0,4% під дією АМ, проте спостерігалось його зменшення на 0,3% під впливом ЛІЕН. Упродовж захворювання відбулися незначні зміни загального аналізу крові, що доводить його другорядну роль у діагностиці ВВ.

Молекулярний патогенез ВВ (вірусний профіль), який досліджувався за допомогою ПЛР, характеризувався VZV ДНК-емією у 71,85% хворих, при тому, коли ДНК VZV була виділена з вмісту везикул та слини у 100% хворих. Це дозволило лабораторно підтвердити етіологію захворювання. Необхідно підкреслити, що упродовж розпалу первинної VZV-інфекції, виявлення ДНК VZV в крові було менш ніж у 75% хворих, що значно більше ніж за даними вітчизняних та іноземних джерел.

Серологічне підтвердження діагнозу шляхом визначення в динаміці рівнів IgM та IgG під час нашої роботи не планувалось, тому остаточно не можливо виключити VZV-реінфекцію у частини хворих. Сучасною вимогою лабораторної діагностики ВВ є генотипування вірусу та визначення субгенотипів VZV, які викликають захворювання, однак на даному етапі це не проводилось, проте виглядає досить перспективно як у клінічному, так і епідеміологічному плані (молекулярна епідеміологія ВВ).

Вірусологічна відповідь на лікування у дорослих хворих проявилась зниженням детекції ДНК VZV у крові та слині хворих всіх груп. На момент клінічного одужання (період ранньої реконвалесценції) VZV ДНК-емія встановлена у трьох (2,22%) з 135 хворих. Встановлений факт не має суттєвого клінічного значення, але характеризує формування персистенції VZV-інфекції.

В останні роки у доступній літературі активно дискутується роль слини в якості вектору передачі VZV при ВВ та ОГ, це й обумовило дослідження слини на ДНК VZV при поступленні хворого до стаціонару та в періоді ранньої реконвалесценції. Так, при ПЛР дослідженні зразків слини було встановлено присутність ДНК VZV у слині більш ніж 65% реконівалесцентів. Наприкінці лікування, під час виписки із стаціонару, рівень детекції ДНК VZV у слині коливався в межах 58,33% у ІІ групі (ЛІЕН), 64,44% у І групі (АМ) та 71,43% у КГ. З одного боку, даний факт доводить потенційну користь від застосування АМ та ЛІЕН в комплексному лікуванні ВВ. З іншого боку, присутність генетичного матеріалу VZV в слині реконвалесцентів, які повертаються до ОВК, загрожує швидкою контамінацією приміщень де перебувають військовослужбовці, а також свідчить про можливість циркуляції збудника та формування його резервуару в колективі.

Аналіз оціночних матриць таблиці кростабуляції «4х4» дозволив ретроспективно оцінити відношення шансів впливу досліджуваного лікування на елімінацію VZV із слини (додаток Д). Відношення шансів, розраховане за формулою 2.1, щодо ефективності лікування із застосуванням АМ та ЛІЕН на звільнення слини від ДНК VZV становить 1,44 (СІ 95%; [0,65; 3,18]), що свідчить про позитивний вплив застосованих препаратів на елімінацію збудника ВВ із слинних залоз дорослих хворих у періоді реконвалесценції.

Відношення шансів впливу АМ (табл. Д.2) на звільнення слини від ДНК VZV було дещо нижчим 1,38 (СІ 95%; [0,56; 1,05]) у порівнянні з впливом ЛІЕН 1,5 (СІ 95%; [0,62; 1,37]). Однак застосування критерію Макнемара χ2 показало, що лише АМ достовірно впливав на звільнення слинних залоз від реплікації VZV (р=0,055), тоді як вплив симптоматичної терапії у КГ та ЛІЕН у ІІ групі виявився не істотним (р>0,1).

Наявність генетичного матеріалу VZV в слині розцінюється нами, як підтвердження активного виділення вірусів у зовнішнє середовище. Цей факт, ймовірно сприяє підтриманню резервуару інфекції в популяції та обумовлює епідеміологічні особливості розповсюдження ВВ. На нашу думку важливими є як підтвердження виділення вкритого оболонкою вірусу, так і кількісне визначення вірусу в слині (інфікуюча доза). Водночас широко розповсюджена думка, що період заразності хворого завершується з формуванням кірочок або їх повного відпадіння та триває не більше 5-ти днів після появи останнього елементу висипу. Даний факт сприяє тому, що недооцінюються один з можливих шляхів трансмісії VZV-інфекції за допомогою слини та доводить необхідність ПЛР дослідження слини у реконвалесцентів після ВВ на 15-й та 30-й день від появи хвороби, а також більш тривалого застосування імуно­модуляторів.

Багатофакторний (дискримінантний) аналіз дозволив створити діагнос­тично-прогностичну модель, яка характеризує молекулярний патогенез ВВ у дорослих та прогнозує продовження виділення ДНК VZV із слиною реконвалесцентами з вірогідністю p<0,0021 (для наближеного F(9,125)=3,1064).

Покрокові процедури «Backward stepwise» для перемінної, що групує «VZV в слині після лікування» встановили низку показників, рівні яких впливають на присутність ДНК VZV в слині реконвалесцентів (додаток Е). При цьому, можливе використання як канонічних дискримінантних функцій, так і класифікаційних функцій, що дозволило створити наступні вирішальні (діагностичні) правила:

ДНК VZV в слині «-» (y0) = –37,1454 + 0,0319*CD3+ після лікування –
–0,0038*CD4+ після лікування + 1,4632*IgG до лікування + +1,4205*IgA до лікування + 0,0056*IL1-β до лікування + 0,0085*IL-8 до лікування – 0,0090*IFN-γ до лікування + 0,0162*IFN-γ після лікування + 2,7220*загальна кількість лейкоцитів до лікування

ДНК VZV в слині «+» (y1) = –35,5075 + 0,0282*CD3+ після лікування + +0,0023*CD4+ після лікування + 1,6617*IgG до лікування + +0,4850*IgA до лікування + 0,0043*IL1-β до лікування + 0,0115*IL-8 до лікування – 0,0045*IFN-γ до лікування + 0,0101*IFN-γ після лікування + 2,4691*загальна кількість лейкоцитів до лікування

 

Представлені вирішальні правила діагностики тривалої екскреції ДНК VZV у слині достатньо ефективні, з вірогідністю моделі 71,85%. Реконвалес­центи з тривалим виділенням генетичного матеріалу вірусу виявляються з вірогідністю 86,52%, що свідчить про високу специфічність моделі. Помилка віднесення до групи без ДНК VZV у слині вірогідна у 13,48%. Низька ефективність правила по відношенню до групи з відсутністю ДНК VZV в слинних залозах ймовірно пов’язана з перекриттям ознак в групі. Відповідно до цього, правильний прогноз може здійснюватись при моделюванні продовження виділення ДНК вірусу в слині нових хворих на ВВ, а вирішальне правило може бути рекомендовано до практичного застосування з метою удосконалення діагностики.

Імунологічні дослідження при ВВ у дорослих різних вікових груп, показали присутність імунного дисбалансу, який характеризує як екзогенні впливи, що проявляються зниженням резистентності, так і дію вірусного агенту на організм. У той же час, в імунопатогенезі VZV-інфекції значну роль відіграють цитокіни, які поляризують імунні реакції у напрямку Th1 / Th2 диференціювання попередників Т-клітин хелперів (Th0). Визначенню характерних рис цитокінопродукції при ВВ приділяється незначна увага та поодинокі дослідження, що обґрунтувало виконання нашої роботи.

Імунологічний дисбаланс у військовослужбовців строкової служби при ВВ характеризувався значним зниженням рівня CD3+ до лікування (р<0,05), що було розцінено, в першу чергу, як прояв дії VZV. По друге, встановлений факт свідчить про явища імунологічної дезадаптації військовослужбовців, з яких близько 75% знаходяться в ІІ стадії адаптації, яка характеризується поступовим підвищенням резистентності організму та відповідно, зниженням захворюваності. Показник CD3+ після лікування залишився нижчим за лабораторну норму. Характерною ознакою субпопуляційного імунного дисбалансу було зниження ІРІ до 1,1–1,2 як до, так і після лікування, тоді як показники CD4+ та CD8+ відповідали референтним значенням.

В процесі лікування встановлено, що загальна динаміка субпопуляцій лімфоцитів у дорослих хворих на ВВ характеризувалась підвищенням рівнів CD3+ на 4,7% та CD4+ на 5,6%, CD8+ – на 3,6% та CD16+ – на 1,9%, а також CD19+ – на 10,8%. На нашу думку, низький рівень стимуляції CD16+ залежав від активної участі натуральних кілерів в реакціях імунологічного контролю над інфікованими клітинами макроорганізму.

При імунній відповіді на VZV активну роль відіграє система комплемен­ту, показники якої при ВВ характеризувались підвищенням СН50 до лікування (р<0,05) з наступною нормалізацією показника у періоді реконвалесценції. Рівень ЦІК був підвищений як до, так й після лікування (р<0,05), що свідчить про фізіологічні механізми захисту макроорганізму від ендогенних антигенів упродовж гострої VZV-інфекції та активне залучення компонентів системи комплементу в імунних реакціях. Поглинальна активність нейтрофілів (ФЧ) збільшилась від застосованого лікування на 19,2%. Збільшення рівнів неспецифічних імуноглобулінів (IgG +26,5%, IgM +13,7% та IgA +20%) пов’язано із стимуляцією CD19+, а також характеризує блокування взаємодії вірусу зі слизовою верхніх дихальних шляхів й нейтралізацію, опсонізацію та лізис вірусів.

Клініко-імунологічні зіставлення у хворих І групи (АМ) свідчать про достовірний помірний позитивний зв’язок між загальною тривалістю лихоманки та показником ЦІК до та після лікування, а також показником IgM до лікування та тривалістю субфебрильної лихоманки. Рівень СН50 був непрямо пов’язаний із загальною тривалістю лікування. Встановлені факти свідчать про гостроту та активність первинної VZV-інфекції. У хворих ІІ групи (ЛІЕН) вдалося встановити негативний зв’язок тривалості регресу висипу та показника IgМ після лікування, а також пряму кореляцію між свербежем та збільшеними рівнями ЦІК, IgA та IgG до лікування, що вказує на вплив гуморальних факторів на клінічний перебіг ВВ у дорослих.

Аналіз впливу застосованих препаратів на клітинну ланку імунної відповіді показав більш потужний вплив ЛІЕН на рівень CD3+ (+9,7%) на відміну від АМ (-2,1%), а також на рівень CD4+ – ЛІЕН (+13,4%) проти АМ
(-4,1%). Зміни показника CD19+ показали більший потенціал до стимуляції при застосуванні ЛІЕН (+18,7%), ніж під дією АМ (+8,9%). Показник ФЧ значимо більше відреагував на застосування АМ (+22,2%), аніж ЛІЕН (+9,6%).

Аналіз цитокінопродукції у хворих на ВВ дозволив встановити значне перевищення рівня «ключового» прозапального TNF-α (p≤0,001), що відповідає за поляризацію імунних реакцій в напрямку диференціювання Th1 та клітинно-опосередкованої відповіді на інфекцію. Вірогідна різниця у продукції даного цитокіна була виявлена у групі з пустульозною трансформацією висипу, що дозволяє рахувати його предиктором ускладненого перебігу ВВ. Не зважаючи на значне перевищення вхідного рівня прозапального цитокіну IL-1β суттєвої різниці між групами на початку лікування не виявлено. Проте після лікування рівень його знизився, а найбільший показник було зафіксовано у хворих І групи (p<0,05), де була більша кількість осіб з середньотяжким та тяжким перебігом ВВ. Рівень IL-8, який відносять до прозапальних цитокінів, достовірно не відрізнявся між групами зіставлення (р>0,1), тоді як початковий рівень був підвищений. Показник IFN-γ характеризувався вірогідним невисоким перевищенням норми до лікування, проте упродовж хвороби показник IFN-γ знизився (р<0,05) на -34,1% та -29,4% для І та ІІ групи, відповідно. Це дозволило, зробити припущення, що про другорядну роль IFN-γ у противірусному захисті хворих на ВВ, не зважаючи на поляризацію імунної відповіді в напрямку Th1, а активовані субпопуляції Th1 сприяють утворенню IFN-γ. Рівень протизапального IL-4 перевищував норму до лікування, але істотно відрізнявся лише після його завершення (р<0,05).

Клініко-імунологічні зіставлення у хворих І групи (АМ) показали, що рівень IL-1β до лікування непрямо пов’язаний з тяжкістю перебігу ВВ, а тривалість госпіталізації прямо залежала від високих рівнів TNF-α та IFN-γ. Підвищення температури тіла на момент поступлення до стаціонару пов’язувалось з підвищеним рівнем IL-8, а максимальна температура тіла зворотно корелювала з цим показником. У той же час, у хворих ІІ групи (ЛІЕН) рівні IL-1β до та після лікування, а також IL-8 після лікування мали прямий зв’язок з тяжкістю перебігу ВВ, а показник TNF-α навпаки – зворотній зв’язок. З тривалістю висипки прямо поєднувався рівень IL-1β після лікування, а регрес висипу непрямо залежав від показника TNF-α після лікування. Показник IL-1β після лікування прямо корелював із загальною тривалістю лихоманки, а також максимальною температурою тіла. Рівень TNF-α після лікування непрямо впливав на максимальну температуру тіла. Встановлені факти свідчать про ключову позицію цитокінової регуляцій імунопатогенетичних процесів у дорослих, хворих на ВВ та модуляцію клінічних параметрів.

Імунний захист упродовж ВВ забезпечується клітинно-опосередкованою відповіддю (цитокінобумовлена активація Th1), яка з часом доповнюється гуморальним компонентом (за рахунок активації Th2). Вважається, що різко «поляризована» Th1-відповідь не завжди забезпечує адекватний захист [148]. Застосування імуномодулятору АМ в комплексному лікуванні хворих на ВВ ефективно вплинуло на поляризацію більше Th1 імунної відповіді, ніж Th2, за рахунок продукції переважно TNF-α (+56,9%), IL-1β (+17,8%) та IL-4 (+17,8%). Натомість ЛІЕН сприяв поляризації Th2 імунної відповіді, при якій посилюється гуморальна ланка, що обумовлено переважною стимуляцією IL-4 (+16,8%). Обидва варіанти комплексного лікування за допомогою АМ та ЛІЕН обумовили гіперпродукцію IL-8, який синтезується на ранній стадії запального процесу та забезпечує мобілізацію нейтрофілів до вогнища запалення, а також активацію моноцитів.

Проведене комплексне лікування хворих на ВВ із застосуванням АМ і ЛІЕН показало неоднозначний вплив на різні ланки імунного та молекулярного патогенезу, хоча й відмічалось зменшенні проявів імунного дисбалансу. Імуномодулятор АМ, з одного боку, стимулював поляризацію Th1-відповіді, яка додатково компенсувалась також Th2 модуляцією, що найбільш повно відповідає уявленням про патогенез ВВ та вимогам до повноцінної імунної відповіді. З іншого боку, ми побачили несуттєвий негативний вплив АМ на рівень субпопуляцій лімфоцитів, який пов’язується із зворотнім блокуванням елементів клітинної ланки імунітету та може регулюватися кратністю введення препарату. Застосування КГП (ЛІЕН) показало навпаки позитивний вплив на усунення субпопуляційного дисбалансу клітинної ланки імунної системи, проте викликало різко «поляризовану» Th2-відповідь, що лише частково узгод­жується з логікою імунопатогенезу гострої VZV-інфекції.

Крім перерахованого, застосування АМ показало його додаткову перевагу, як профілактичного засобу. Так, АМ застосували з інтервалом в один тиждень, що потенційно усувало можливе блокування різних ланок імунної відповіді. Встановлено, що застосування АМ достовірно запобігало та відстрочувало появу ВВ більш ніж на один місяць у ОВК. Даний факт є підставою рекомендувати АМ в якості ефективного імунопрофілактичного засобу для контролю над ВВ серед військовослужбовців.

Враховуючи важливість організаційних та превентивних заходів у ОВК, нами був розроблений діагностично-лікувальний алгоритм динамічного нагляду та контролю за ВВ у військових частинах та з’єднаннях ЗСУ, покликаний посилити клініко-епідеміологічний контроль за захворюванням. Запропонований алгоритм базується на моніторингу стану здоров’я військовослужбовців та клініко-лабораторно-епідемічному підході підтверд­ження діагнозу «Вітряна віспа», а також здатності АМ чинити імунопатогенетичний вплив при тривалому визначення ДНК VZV у слині реконвалесцентів після перенесеної ВВ.

Підсумовуючи даний розділ наголошуємо, що з урахуванням викладених фактів, ми віддали перевагу клінічному та профілактичному застосуванню АМ при ВВ у військовослужбовців за умови відсутності специфічної імунопрофілактики. Так, АМ незважаючи на певний негативний вплив на імунні реакції при ранній індуцибельній імунній відповіді, добре зарекомендував себе, як препарат, який спрямовує цитокінобумовлене формування повноцінної адаптивної (набутої) імунної відповіді. З іншого боку, остаточно не виключається призначення ЛІЕН при легких формах ВВ, з огляду на високий профіль безпеки препаратів та їх потенційний вплив на клітинну ланку імунітету під час формування ранньої індуцибельної імунної відповіді.

Фармакоекономічна оцінка витрат на стаціонарне лікування (з розрахунку на 10 днів на одного хворого) за даними планово-економічного відділу ГВМКЦ «ГВКГ» показала:

· вартість симптоматичного лікування (лоратадин, парацетамол) та виконання загального аналізу крові та сечі, флюорографії органів грудної клітини та електрокардіографії складає ≈ 1446,0 грн.;

· додаткове застосування таблетованого ацикловіру по 800 мг х 5 разів на добу з розрахунку на 7 днів практично не збільшує вартість лікування та становить близько 1500,0 грн.;

· додавання ін’єкційної форми ацикловіру з розрахунку 0,5 г х 3 рази на добу на 2 дні з переходом на таблетований препарат 800 мг х 5 разів на добу на 5 днів підвищує вартість стаціонарного лікування до ≈ 1765,0 грн.;

· при застосуванні поряд з симптоматичним лікуванням аміксину ІС (курсова доза 1,0 г) вартість лікування буде становити близько 1614,0 грн.;

· призначення разом з симптоматичним лікуванням лімфоміозоту та енгістолу впливає на вартість, яка складає близько 1542,0 грн.

Розвиток пустулізації висипу буде вимагати призначенням антибактеріальних засобів, що неодмінно збільшить вартість стаціонарного лікування на 20,0–220,0 грн. (на прикладі амоксіциліну в залежності від форми випуску).

Середня орієнтовна вартість лікування вітряної віспи у дорослого незалежно від застосованого лікування при визначеному мінімумі лабораторних досліджень складає 1574,0 грн.

Планова імунопрофілактика одному військовослужбовцю аміксином ІС протягом одного місяця (курсова доза 1,0 г) коштуватиме близько 170,0 грн
(з огляду на середньозважену роздрібну вартість 9-ти таблеток АМ по 0,125 г). Імунопрофілактика аміксином ІС потенційно може зменшити державні витрати у 9,7 разів, однак не ґарантує появи ВВ у підрозділі.

Комерційна вартість вакцини проти вітряної віспи в аптечних мережах упродовж 2012 року складала близько 200,0–240,0 грн.

Отже, порівняння наведених розрахунків вказує на перспективність застосування саме вакцинопрофілактики [65], яка здатна зменшити економічні витрати на лікування у середньому в 7,1 раза та ефективно запобігає появі ВВ, а також зменшує ступінь тяжкості хвороби при її розвитку.

Економічний розрахунок показав перспективність та можливість зменшення видатків на стаціонарне лікування хворих на ВВ шляхом запровадження вакцино­профілактики серед призовників та військово­службовців з молодого поповнення.

ВИСНОВКИ

 

 

У дисертаційній роботі вирішено актуальне наукове завдання удосконалення діагностики (створена математично-статистична модель тривалої екскреції реконвалесцентами ДНК VZV зі слиною), комплексного лікування та планової профілактики вітряної віспи у військовослужбовців із застосуванням імуностимулятору (аміксин ІС) і гомеопатичних засобів (лімфоміозот, енгістол) базуючись на вивченні клінічних проявів, імунопатогенетичних зрушень у дорослих хворих (на прикладі військовослужбовців), висвітлено епідемічну ситуацію з вітряної віспи у Збройних Силах України.

1. Епідемічна ситуація з вітряної віспи серед військовослужбовців строкової служби розцінюється як нестабільна, рівень захворюваності в першу декаду ХХІ-го сторіччя збільшився у 8,7 разів та склав 75,9‰ (2010 р.). Нестабільність епідемічної ситуації пов’язується з багатьма факторами притаманними організованим військовим колективам, на фоні прогресивного погіршення стану здоров’я призовників, що обумовлює порушення адаптації, напруження імунітету та підвищення ризику захворіти більш ніж у 75% військовослужбовців.

2. Серед клінічних проявів вітряної віспи у військовослужбовців переважають типові (98,5%), середньотяжкі (60,0%) та легкі (31,1%) форми хвороби, тоді як найчастішим ускладненням виявилась бактеріальна інфекція шкіри (31,85%) та ураження верхніх дихальних шляхів (3,71%).

3. За допомогою полімеразно-ланцюгової реакції доведено наявність ДНК VZV у крові в 71,85% й слині 100% хворих на початку лікування, та виділення ДНК VZV зі слиною реконвалесцентами у 65,93%, що вказує на тривале забруднення оточуючого середовища генетичним матеріалом вірусу та можливо відіграє роль у підтриманні циркуляції й формуванні резервуару вірусу в організованих військових колективах.

4. Імунологічні дослідження до початку лікування встановили наявність у військовослужбовців (19,6±1,3 роки) імунного дисбалансу, який проявляється в зниженні абсолютної кількості CD3+ (p<0,05) та імунорегуляторного індексу (p<0,001), підвищенні рівня циркулюючих імунних комплексів до та після лікування (p_І-КГ<0,05), що, з одного боку, віддзеркалює погіршення рівня здоров’я призовної молоді, з іншого дезадаптацію військовослужбовців.

5. Цитокінопродукція при вітряній віспі в дорослих характеризувалась значним перевищенням рівня прозапальних (TNF-α, IL-1β, IL-8) та протизапального (IL-4) цитокінів, що відображало гостроту імунної реакції й вплив на поляризацію диференціації Т-лімфоцитів більше в Th1, ніж Th2 напрямку, та обумовлювало клітинно-гуморальну імунну відповідь. Предиктором розвитку ускладнень з боку шкіри у дорослих хворих на вітряну віспу можна вважати TNF-α (p<0,001).

6. Створена прогностична математично-статистична модель (тривалої екскреції реконвалесцентами ДНК VZV зі слиною) вирішує питання покращення діагностики – зі специфічністю 86,52% модель визначає вірогідність виділення ДНК VZV зі слиною у реконвалесцента після вітряної віспи (Λ _W =0,8172, F=3,1064, p<0,0021) та здатна посилити клініко-епідеміологічний контроль за вітряною віспою в організованих військових колективах.

7. Обґрунтована доцільність застосування аміксину ІС в комплексному лікуванні середньотяжких та тяжких форм вітряної віспи, який виявив клінічну ефективність за рахунок стимуляції регресу висипки (7,5±0,3 діб), активній поляризації імунної відповіді у бік Th1>Th2 диференціювання Т-лімфоцитів (модуляція продукції прозапальних цитокінів TNF-α, IL-1β, IL-8 та протизапального IL-4 при p<0,05), підвищує рівень CD8+ на 2,3%, CD19+ на 8,9% та фагоцитарне число на 22,2%, достовірно прискорює санацію слини від ДНК VZV (р=0,055) у реконвалесцентів. Планове застосування аміксину ІС, як імунопрофілактичного засобу, запобігає розвитку вітряної віспи в організованому військовому колективі (p<0,05), прискорює механізми адаптації військовослужбовців до нових умов життєдіяльності та праці.

8. Клінічне застосування гомеопатичних препаратів лімфоміозоту і енгістолу обґрунтоване у хворих з легким перебігом вітряної віспи та сприяє усуненню імунного дисбалансу, прискорює санацію слини.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Лікарям-інфекціоністам та лікарям військово-медичної ланки необхідно приділяти більшу увагу як на клінічну діагностику вітряної віспи у військовослужбовців (особи дорослого віку), так і на розширення лабораторного обстеження за допомогою полімеразно-ланцюгової реакції (ДНК VZV в слині), особливо в періоді реконвалесценції з метою визначення рівня безпеки для оточуючих в організованих військових колективах.

2. Реконвалесцентам після перенесеної вітряної віспи, з тривалою екскрецією ДНК VZV зі слиною, рекомендується призначати аміксину ІС (0,25 г щотижня впродовж одного місяця), дворазове дослідження ДНК VZV у слині через 15, 30 днів під динамічними спостереженням лікаря-інфекціоніста та ретельним контролем за дотриманням вимог керівних документів, щодо утримання реконвалесцентів після перенесеної вітряної віспи в умовах медичного пункту військової частини впродовж 15 календарних днів.

3. З метою корекції фонового імунного дисбалансу у військовослужбовців, у комплексному лікуванні хворих на вітряну віспу рекомендовано призначати аміксин ІС за схемою: внутрішньо дві таблетки (0,25 г) на 1-й, 2-й, 3-й та одну таблетку (0,125 г) на 5-й, 7-й день; курсова доза 1,0 г.

4. Для попередження виникнення випадків вітряної віспи у новосформованих організованих військових колективах рекомендовано планово застосовувати аміксин ІС за схемою: внутрішньо дві таблетки (0,25 г) щотижня, як мінімум один місяць.

5. Хворим на легкі форми вітряної віспи застосовують лімфоміозот у комбінації енгістолом з метою впливу на імунопатогенетичні реакції.

6. Розроблений алгоритм динамічного нагляду та контролю за вітряною віспою у військових частинах слід запровадити у роботу медичної служби різних рівнів, з метою раннього виявлення і попередження розвитку спалахів вітряної віспи в організованих військових колективах та посилення клініко-епідеміологічного контролю за захворюванням.

7. Практичне вирішення регресійного рівняння зі створеної математично-статистичної моделі прогнозує належність реконвалесцентів після вітряної віспи до групи з тривалим виділенням ДНК VZV зі слиною та індивідуально визначає необхідність застосування лікарського засобу.

8. Розглянути питання, щодо внесення призовників, військовослужбовців і кандидатів у військовослужбовці військової служби за контрактом до групи визначеної «Календарем профілактичних щеплень в Україні» для рекомендованих щеплень та щеплень за епідемічними показаннями (вітряна віспа) та запровадження вакцинопрофілактики вітряної віспи у Збройних Силах України.

Додаток А

Класифікації VZV інфекції

І. Міжнародна статистична класифікація хвороб 10 перегляду:

B 01. Вiтряна вiспа (varicella)

B 01.1 Вiтряна вiспа з менiнгiтом (G02.0*)

B 01.1 Вiтряна вiспа з енцефалiтом (G05.1*)

B 01.2 Вiтряна вiспа з пневмонiєю (J17.1*)

B 01.8 Biтряна вiспа з iншими ускладненнями

B 01.9 Biтряна вiспа без ускладнення

B 02. Оперiзувальний лишай (herpes zoster)

B 02.0 Оперiзувальний лишай з енцефалiтом (G05.1*)

B 02.1 Оперiзувальний лишай з менiнгiтом (G02.0*)

B 02.2 Оперiзувальний лишай з iншим ускладненням з боку нервової системи

B 02.3 0чна хвороба виикликана вiрусом оперiзувального лишаю

B 02.7 Дисемiнований оперiзувальний лишай

B 02.8 Оперiзувальний лишай з iншими ускладненнями

B 02.9 Оперiзувальний лишай без ускладнення

 

ІІ. Класифікація вітряної віспи за М.А. Андрейчиним (2002):

1. Клінічні форми:

§ • набута: типова, атипова (рудиментарна, геморагічна, бульозна, міліарна, гангренозна, генералізована або вісцеральна);

§ • природжена.

2. Ступінь тяжкості (для типової): легкий, середньої тяжкості, тяжкий.

3. Ускладнення:

§ • без ускладнень (В01.9);

§ • з ускладненнями (В01.8) – з боку шкіри (нагноєння, абсцеси), енцефаліт, міокардит, кератит, артрит, гепатит, нефрит, сепсис та ін.

 

ІІІ. Класифікація вітряної віспи за Н.Д. Ющуком (2009):

1. За перебігом:

§ Типові

§ Атипові: рудиментарна, геморагічна, гангренозна, генералізована

2. За тяжкістю перебігу:

§ Легка

§ Середньотяжка

§ Тяжка: з вираженою інтоксикацією, з вираженими шкірними проявами

 

ІV. Класифікація вітряної віспи за В.Н. Верцнер (1963) (табл. А.1):

Тип	Тяжкість	Перебіг
І. Типові форми	І. Легкі ІІ. Середньотяжкі ІІІ. Перехідні до тяжких	І. Без ускладнень ІІ. З ускладненями
ІІ. Атипові форми - Рудиментарна - З агравованими загальними симптомами: з початковим токсикозом, з токсикозом у момент масового висипу. - Тяжкі (показники тяжкості): ураження внутрішніх органів, геморагічні прояви, гангренозні форми.

Додаток Б