Методологические проблемы исследований, специфичные для детского возраста

· Меньший размер популяции. Для большинства хронических заболеваний, которые встречаются как у детей, так и у взрослых (артриты, сахарный диабет), число больных значительно больше среди взрослых. Например, детские формы артрита встречаются довольно редко, что создаёт определённые трудности для получения статистически достоверных данных об эффективности лечения. Генетические нарушения, которые приводят к серьёзным заболеваниям или даже смерти ребёнка, встречаются ещё реже. Например, муковисцидоз встречается у одного на 2000 новорожденных.

· Большая гетерогенность популяции. При исследовании заболеваний, частота которых значительно выше, например, бронхиальная астма, возникают проблемы другого рода. Из-за того, что диагностика часто бывает субъективной, возникают сложности при определении критериев отбора пациентов для исследования. Гетерогенность проявлений болезни создаёт дополнительные проблемы. Так, при проведении рандомизированного контролируемого исследования эффективности физиотерапии при детском церебральном параличе пришлось бы учитывать различные требования при хореоатетозе, спастической и гипотонической формах заболевания.

· Трудности в определении объективных конечных показателей, так называемых «твёрдых конечных точек». Наиболее объективным клиническим исходом является смерть. Но, к счастью, для большинства детских болезней такой исход встречается редко, поэтому необходим очень большой размер выборки. В связи с этим часто используют суррогатные маркеры смерти, например, такие как p24-антигенемия или количество CD4+ у ВИЧ-инфицированных. Способность большинства маркеров предсказывать смерть была определена только у взрослых, у детей же связь может оказаться совсем другой. К «мягким» суррогатным критериям относят улучшение, изменение биохимических показателей, частоту приступов и др. В настоящее время важным параметром считается определение качества жизни. Однако, обзор девяти опросников по качеству жизни, разработанных для детей, показал, что большинство из них недостаточно информативны, и только некоторые из них способны оценить происходящие перемены.

· Многие заболевания детского возраста не имеют близких аналогов у взрослых. Например, болезнь Кавасаки у новорожденных.

· Воздействие различных вмешательств может быть совсем не похоже на то, что наблюдается у взрослых. Фармакокинетика многих лекарственных препаратов меняется с возрастом, и их основные и нежелательные эффекты могут быть разными у детей и у взрослых. Например, фенобарбитал оказывает седативный эффект у взрослых, при этом у детей может вызывать возбуждение.

· Дети вообще отличаются от взрослых. Дети могут плохо переносить некоторые лекарства просто потому, что они неприятны на вкус или их трудно проглотить или способ применения слишком сложный (например, ингаляторы, применяемые при лечении астмы, были разработаны для взрослых и не подходят для детей).

Юридические аспекты. Кроме этических существуют юридические нормы, регулирующие порядок проведения клинических исследований в педиатрической практике.

В настоящее время в России правовой основой для проведения клинических исследований с участием детей являются следующие документы:

· Хельсинкская Декларация (2000 г.);

· Конституция РФ;

· Основы законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан от 22 июля 1993 г. №5487-1 (с изменениями от 20 декабря 1999 г.);

· Федеральный Закон от 22 июня 1998 г. №86-ФЗ «О лекарственных средствах»;

· Отраслевой стандарт ОСТ 42-511-99 «Правила проведения качественных клинических испытаний в РФ» (утверждено МЗ РФ от 29 декабря 1998 г.);

· приказы и инструкции Министерства Здравоохранения РФ.

Основы законодательства РФ об охране здоровья граждан определяют права несовершеннолетних при осуществлении медицинского вмешательства, в том числе и биомедицинских исследований, следующим образом:

· в п. 5 ст. 24 «Права несовершеннолетних» указано, что «…несовершеннолетние имеют право на получение необходимой информации о состоянии здоровья в доступной для них форме»;

· в этой же статье отмечено, что «…несовершеннолетние старше 15 лет имеют право на добровольное информированное согласие на медицинское вмешательство или на отказ от него…».

· В ст. 43 Основ законодательства РФ, в части регламентации проведения биомедицинских исследований, отмечено: «Не разрешенные к применению, но находящиеся на рассмотрении в установленном порядке методы диагностики, лечения и лекарственные средства могут использоваться для лечения лиц, не достигших возраста 15 лет, только при непосредственной угрозе их жизни и с письменного согласия их законных представителей».

Статья 40. Федерального закона «О лекарственных средствах» чётко разъясняет условия проведения клинических исследований на детях:

· п.1. Участие пациентов в клинических исследованиях лекарственных средств является добровольным.

· п.5. Не допускаются клинические исследования лекарственных средств на несовершеннолетних, за исключением тех случаев, когда исследуемое лекарственное средство предназначается исключительно для лечения детских болезней или когда целью клинических исследований является получение данных о наилучшей дозировке лекарственного средства для лечения несовершеннолетних. В последнем случае клиническим исследованиям лекарственного средства на несовершеннолетних должны предшествовать клинические исследования его на совершеннолетних.

· п.6. При проведении клинических исследований лекарственных средств на несовершеннолетних необходимо письменное согласие их родителей.

· п.7. Запрещается проведение клинических исследований лекарственных средств на несовершеннолетних, не имеющих родителей.

 

Международные нормы участия несовершеннолетних (как и других, особо уязвимых, групп населения) в клинических исследованиях изложены в Хельсинской Декларации: «…Эти группы не могут быть включены в исследование, пока исследование не станет необходимостью в интересах здоровья именно данной популяции и не может быть проведено с участием полноправных по закону лиц».

Роль КЭ. При исследованиях на детях важнейшими целями работы КЭ являются:

· защита здоровья и прав детей при проведении исследований;

· оценка научной и клинической обоснованности исследования и важности предполагаемых результатов.

 

При рассмотрении Протоколов исследований, проводимых на детях, должны присутствовать специалисты, компетентные в этических, клинических и психологических вопросах педиатрии. Как же определить, когда необходимо проводить исследование на детях? Очевидно, исследователям и КЭ следует задаться следующими вопросами:

1) Обосновано ли клиническое исследование, важны ли предполагаемые результаты и будут ли получены ответы на поставленные вопросы?

2) Не являются ли достаточными результаты, полученные на взрослых пациентах?

3) Допустимы ли риск и нагрузки, которым будут подвергнуты участники исследования?

4) Не нарушаются ли права субъектов исследования при получении согласия?

 

Первый вопрос относится к клиническим исследованиям вообще; три других особенно важны при планировании исследования с участием детей.

Набор участников исследования. Клинические исследования на детях можно инициировать лишь в тех случаях, когда необходимые данные невозможно получить на пациентах других возрастных групп. Исследования новых методов терапии должны проводиться только на тех группах пациентов, для которых эти методы разрабатываются. Набор пациентов при проведении исследования должен основываться на добровольном согласии пациента и/или его родителей или опекунов. Расходы по возмещению ущерба и другие расходы (проживание, переезд и т.д.) должны быть компенсированы. Тем не менее, запрещается убеждение родителей или ребёнка принять положительное решение об участии в исследовании с помощью финансовых или иных материальных стимулов. При отсутствии существенных противопоказаний необходимо стараться осуществлять набор пациентов с учётом полной демографической картины общества. Не следует привлекать к клиническим исследованиям детей, находящихся в домах для сирот, исправительных учреждениях, а также резко ограничить участие детей из социально-неблагополучных семей (родители – алкоголики, наркоманы, безработные, неоднократно судимые и т.д.).

Особая защита детей предполагает дополнительные ограничения по исследованиям с привлечением детей, находящихся на попечении государства или специализированного лечебного учреждения. КЭ может потребовать привлечения для каждого ребёнка, находящегося на попечении государства, адвоката в дополнение к любому частному лицу, действующему от имени ребёнка в качестве попечителя или приемного родителя.

КЭ должен уделять пристальное внимание при привлечении ВИЧ-инфицированных детей. Многие из этих детей – выходцы из социально-неблагополучных семей, многие находятся на попечении государства. КЭ должен уделять пристальное внимание группам таких детей, которым, с одной стороны, нужна особая защита, но с другой стороны, их нельзя лишать возможности участвовать в исследовании, которое потенциально может принести им пользу.

И, наконец, когда бы ни привлекались к исследованию дети из специализированных лечебных учреждений, необходимо следить за тем, чтобы они не участвовали в исследовании лишь в силу того, что они просто доступны для исследователя.

Концепция информированного согласия ребёнка. Пациенты должны участвовать в принятии решения соразмерно своему развитию и предоставлять своё согласие всегда, когда это допустимо. Родители и врачи не должны исключать детей и подростков из процесса принятия решения без уважительных на то причин. Доктрина информированного согласия напоминает нам об уважении прав личности на полную и точную информацию, позволяющую осуществить своё право принятия решения. Вместе с тем, многие разделяют мнение, что родители или опекуны вправе дать согласие за ребёнка.

Исходя из того, что большинство родителей преследует, прежде всего, интересы своих детей, такое согласие кажется вполне приемлемым. Однако, поскольку согласие содержит решение о предполагаемом вмешательстве, оно выражает нечто личное, и принимающий решение основывается на собственных убеждениях и ценностях. Педиатр же несёт юридическую и этическую ответственность за своего пациента и должен оказать ему компетентную медицинскую помощь, основываясь на реальной необходимости для пациента, а не на том, что считает нужным кто-то ещё.

Конечно, конфликтные ситуации, касающиеся интересов несовершеннолетних и выражения воли их родителей или опекунов очень редки, ответственность педиатра перед пациентом остаётся независимой от желания родителей и их добровольного согласия или несогласия. Хотя врач должен стремиться получить разрешение родителей в большинстве ситуаций, он должен быть готовым добиться все же законного разрешения на вмешательство, если отказ родителей подвергает пациента несомненному и существенному риску. В ст. 33 Основ законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан указано: «При отказе родителей или иных законных представителей лица, не достигшего возраста 15 лет, … от медицинской помощи, необходимой для спасения жизни указанных лиц, больничное учреждение имеет право обратиться в суд для защиты интересов этих лиц». Правда, в российских условиях скорое выполнение этой нормы затруднено из-за процессуальных особенностей гражданского судопроизводства и длительности рассмотрения вопросов в суде.

Вопрос, касающийся самостоятельности принятого решения, по-видимому, наиболее сложный. Широкое обсуждение проблемы получения информированного согласия у детей направлено, прежде всего, на защиту прав ребёнка. Нюрнбергский кодекс 1947 г. гласит, что «… согласие должно быть получено от самого участника исследования и что исследователи должны лично убедиться в том, что никакого необоснованного риска не существует».

Современные руководства разработаны на основании Хельсинкской Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации (ВМА), впервые опубликованной в 1964 г. Хельсинкская Декларация гласит, что «… согласие ребёнка должно быть получено в дополнение к разрешению его родителей». При проведении клинических исследований, так же как и в ходе рутинного лечения, основополагающим принципом является максимально возможное вовлечение и активное участие ребёнка в процессе принятия решения.

Сложен и сам процесс получения информированного согласия родителей на включение ребёнка в исследовательскую программу. Проблема связана с тем, в какой степени предложенная информация, при этом ясно представленная, может быть понята. Ситуация в некоторых случаях осложняется также тем, что для принятия адекватного решения родителям обычно требуется некоторое время, которого может и не быть в распоряжении врача в случае острого заболевания. Необходимо заметить, что социально менее «активные» родители легче дают согласие.

При проведении рандомизированных контролируемых исследований необходимо, чтобы предполагаемая эффективность двух различных видов лечения была одинаковой. В таких сомнительных обстоятельствах родители сталкиваются с неоднозначностью современной медицинской практики. Получить согласие на рандомизацию может оказаться весьма сложной задачей.

Другая проблема заключена во взаимоотношениях лечащего педиатра и врача-исследователя. Так, по наблюдениям детского онколога-исследователя, предложение включить ребёнка в исследование часто встречает негативную реакцию со стороны лечащего врача и сопровождается комментарием вроде: «Делайте, что считаете нужным, но я не хочу нести ответственность». Кроме того, лечащему врачу бывает трудно убедить родителей и получить согласие, при этом объясняя им, что эффективность нового метода лечения ещё не доказана и, так как исследование является «слепым», он не может знать, какое точно лечение будет получать ребёнок. Однако если родители доверяют врачу, задача не кажется невыполнимой.

Существует альтернативный подход к процессу получения согласия, а именно, возложить всю ответственность за убеждение родителей в этичности исследования на врачей-исследователей и КЭ. Здесь следует провести различие между «согласием» как осознанным разрешением и «согласием», которое скорее является уступкой. Родители должны знать, что проведение клинических испытаний в данном лечебном учреждении не обязывает их давать своё согласие на участие – это может помочь им поверить в то, что исследовательский проект является результатом тщательной работы высококвалифицированных профессионалов и никак не противоречит интересам ребёнка. Этот подход обеспечивает родителям, получившим информацию о том, что проводится клиническое исследование, в которое может быть включен их ребёнок, самостоятельность выбора. Таким образом, уменьшается вероятность давления на родителей при принятии решения, а ответственность за утверждение о наличии лишь минимального риска возлагается на исследователей и КЭ.

Некоторые исследователи выступают против обязательного получения «информированного согласия», полагая, что участие в рандомизированном контролируемом исследовании можно рассматривать как вариант обычного лечения и достаточно получить «простое согласие» на проведение терапии. По их мнению, это даёт возможность больным в критическом состоянии получить доступ к новым методам лечения, которые, возможно, помогут не только им, но и другим пациентам в будущем.

Письменным согласием на участие в исследованиях детей, не достигших 15-летнего возраста, заручаются у родителей (усыновителей) или опекунов (попечителей) ребёнка, которым предоставляют:

· письменное информированное согласие;

· форму разрешения на участие ребёнка в исследовании, которая обсуждается с родителем/опекуном до рассмотрения данного вопроса с ребёнком;

· свободные от родительской опеки дети (статус и возрастной ценз определяется законодательством) могут самостоятельно подписывать форму информированного согласия.

 

Информация об исследовании должна быть передана ребёнку в форме, доступной его пониманию с учётом возрастных особенностей. Законодательством РФ не определён нижний предел возраста, с которого ребёнку должна передаваться информация о состоянии его здоровья, но ст. 57 Семейного Кодекса РФ гласит: «Ребёнок вправе выражать своё мнение при решении в семье любого вопроса, затрагивающего его интересы, а также быть заслушанным в ходе любого судебного или административного разбирательства. Учёт мнения ребёнка, достигшего возраста 10 лет, обязателен, за исключением случаев, когда это противоречит его интересам…». Подписанное информированное согласие может быть получено от ребенка, достигшего соответствующего 10-летнего возраста (определяется законодательством или КЭ). Данное согласие означает, что ребёнок имеет право отказаться или прервать участие в исследовании в любой момент, что может быть отменено решением родителей, в случае, если отказ от участия в исследовании может нести угрозу здоровью ребёнка.

В некоторых случаях несовершеннолетние-подростки, имеют право самостоятельно принимать решения, если они относятся к следующим категориям:

· «независимые» несовершеннолетние (материально независимы и/или не живут дома; состоят в браке; беременные или сами являющиеся родителями; объявленные независимыми в судебном порядке);

· «зрелые» несовершеннолетние или нуждающиеся в лечении по поводу «взрослых» болезней (передающихся половым путём, лекарственной или алкогольной зависимости и т.п.).

 

В некоторых случаях требование о получении родительского согласия может быть не вполне уместным (например, при проведении исследований по жестокому обращению с детьми или по безнадзорным детям) могут быть серьёзные сомнения относительно того, насколько интересы родителей отвечают интересам ребёнка. В подобных случаях КЭ должен рекомендовать применение альтернативных процедур по защите прав и интересов участвующих детей, включая назначение опекунов (попечителей) по решению суда.

Традиционно представления об информированном согласии предполагают, что оно может быть применимо к лицам, достигшим определённого законом совершеннолетия, кроме тех случаев, когда пациент признаётся недееспособным.

Разумеется, что доктрина «информированного согласия» может иметь лишь ограниченное применение в педиатрии. Только пациенты с адекватной способностью принимать решения и законными полномочиями могут давать своё информированное согласие. В каком возрасте ребёнок способен принять адекватное решение? Большинство исследовавших этот вопрос склоняются к тому, что дети в возрасте от 14 лет способны к абстрактному мышлению и их жизненный опыт позволяет им осознанно подойти к оценке риска и пользы предстоящего вмешательства, поэтому родители или опекуны, если это возможно, должны с согласия ребёнка давать разрешение на проведение диагностических и лечебных мероприятий. КЭ должен определить, необходимо ли получить разрешение от обоих родителей и условия, при которых один из родителей может рассматриваться как «обоснованно недоступный».

Таким образом, хотя дети обычно не имеют юридической возможности давать информированное согласие, тем не менее, они могут соглашаться или не соглашаться участвовать в исследовании. Информированное согласие необходимо получать в том случае, когда, по оценке КЭ, дети могут его дать. КЭ должен принимать во внимание возраст, зрелость и психологическое состояние привлекаемых детей. Из уважения к детям, как развивающимся личностям, их необходимо спрашивать, хотят ли они участвовать в исследовании, особенно, если исследование:

· не предусматривает вмешательства, которое может принести прямую пользу ребёнку-испытуемому;

· ребёнок может понять и оценить, что означает быть добровольцем, приносящим пользу другим людям.

 

В процессе получения информированного согласия несовершеннолетнего пациента должны присутствовать следующие обязательные элементы:

· соответствующие развитию сведения для понимания природы его состояния;

· рассказ о том, чего он может ожидать от диагностического или лечебного вмешательства;

· оценка понимания ситуации пациентом и факторов, влияющих на его ответ (в том числе, не было ли оказано неподобающего давления для получения согласия на проведение диагностического или лечебного вмешательства);

· просьбу к пациенту выразить готовность принять предлагаемые меры. В связи с этим последним пунктом, необходимо отметить, что никто не должен выяснять взгляды больного без намерения принять их во внимание. В ситуации, когда процедура должна быть проведена, несмотря на возражения со стороны ребенка, ему необходимо сообщить об этом, не вводя в заблуждение о значении его точки зрения.

 

По мере взросления дети должны становиться основными партнерами врача в принятии решения, принимая ответственность от родителей. Получение согласия ребёнка – это интерактивный процесс, при котором стороны делятся информацией, оценивают её и принимают совместное решение. Это ни в коем случае не должно превратиться в ещё один бюрократический механизм в виде обязательной «формы согласия».

Возможны клинические ситуации, когда больной упорно отказывается от вмешательства. Чаще всего это бывает в случае клинического исследования (особенно, когда не ожидается прямого преимущества для пациента). Нежелание и несогласие больного должно быть тщательно взвешено, особенно когда планируемое вмешательство не является необходимым для больного и может быть отложено без ощутимого риска. Врач должен уважать желание больного прекратить или временно отказаться от участия в исследовании, чтобы иметь возможность лучше понять положение вещей или справиться со своими опасениями. Давление и принуждение к диагностике и лечению является не допустимым так, как это противоречит Конституции РФ в части свобод и прав человека.

Когда исследование предоставляет возможность ребёнку получить прямую пользу, важную для его здоровья и благосостояния, что возможно только в процессе проведения исследования, КЭ может принять решение о том, что получение согласия ребёнка необязательно. Более того, при таких обстоятельствах, даже если ребёнок будет проявлять своё несогласие, с которым обычно необходимо считаться, оно может быть проигнорировано в случае положительного решения родителей при одобрении КЭ (но с 15 лет мнение ребёнка является определяющим!). При проведении исследования с применением экспериментального лечения смертельно опасных заболеваний, КЭ должен осторожно относиться к воле родителей использовать все имеющиеся методы, тем более, когда вероятность успеха минимальна, а причинения страданий – велика.

Если ребёнок не захочет подвергаться подобного рода экспериментальному лечению, то, возможно, придётся сделать тяжелый выбор, и, если ребёнок является зрелым подростком, а смерть неизбежна, воля ребёнка требует уважения.

Ниже представлен вариант краткой формы информированного согласия для младших детей (примерно от 6 лет).

Пример 22