Внедрение опухолевых клеток в русло распространения

На этом этапе значение имеют следующие факторы:

Биологические свойства опухолевых клеток.

Для нормального существования тканей характерны следующие морфогенетические реакции (Васильев Ю.М.):

а) реакция активного прикрепления (осуществляется образованием псевдоподий на поверхности клеток),

б) контактное торможение движений,

в) реакция стабилизации мест формирования псевдоподий у свободно движущихся клеток, не имеющих контакта с другими клетками.

1) Важным моментом, определяющим силу сцепления, является со­держание Са²⁺ который связан с карбоксильными группами белков и фосфатными - липидов. Уменьшение иона Са²⁺ - повышение отрицатель­ного заряда клеточной поверхности. В 1967 г. Ивао и Хидеки (Япония) показали, что структурная характеристика опухолевой ткани (образова­ние пластов) зависит от содержания иона Са²⁺ в опухолевых клетках.

2) В опухолевых клетках отмечается определенная скорость движе­ния. Работами Комэна (1953) определена средняя скорость движения опухолевых клеток – 4,4-6,2 мк/мин. Рак обладает малой скоростью (2 мк/мин), саркома - большой - (до 14 мк/мин).

3) Десмолитическая активность опухолевых клеток определяется содержанием гиалуроновой кислоты с выраженной гиалуронидазной ак­тивностью.

г) Секреция вещества подобного лимфокинам. оказывающих цитолитическое действие на Т-лимфоциты хозяина, факторы, угнетающие миграцию макрофагов, и т.д., приводят к угнетению иммунологических реакций.

д) Секреция биологически активных веществ опухолевыми клет­ками создает для них благоприятные условия.

 

Так, овсяноклеточный рак легкого секретирует серотонин, вазопрессин, окситоцин, тромбокиназу, молочную и пировиноградную кис­лоты. Это приводит к альтерации мембран и повышению проницаемости в районе распространения.

 

2. Транспорт опухолевых клеток определяется:

1) локализацией, т.е. анатомическими особенностями органа с пер­вичной опухолью,

2) присоединением способствующих факторов, например, операционная травма,

3) активностью прорастания в сосудистую стенку. Если одни авто­ры считают, что опухолевые фрагменты могут встречаться в крови толь­ко при особых обстоятельствах - врастание опухоли в сосуды, травма опухоли, массаж; то другие полагают, что метастазы возникают из эмболов, и что колония из 6 клеток - это критический объем, меньше кото­рого имплантация и пролиферация невозможны,

В крови раковых больных обнаруживаются опухолевые клетки, со­храняющие свою жизнеспособность, злокачественность и исходные свой­ства первичной опухоли. Большинство опухолевых клеток проходит по кровеносному руслу без задержки. Оседание клеток происходило после закупоривания просвета клетками опухоли и остановки кровотока.

В мелких кровеносных сосудах остановка и фиксация опухолевых клеток происходит за счет их адгезивной способности и микротромбообразования. Последнему способствует замедление кровотока в капил­лярах, высокая тромбопластическая активность опухолевых клеток и территориальная близость непрерывных процессов микросвертывания крови, разыгрывающихся в околоэндотелиальном пограничном слое и ве­дущих к образованию мономолекулярной пленки фибрина на интиме.

Высокая тромбокиназная активность опухолевых клеток - хорошо известный факт. Ю.М.Васильев подчеркивает, что тромбопластин по­стоянно выделяется в больших количествах опухолевыми клетками.

Образование тонкой фибриновой выстилки является одним из фи­зиологических процессов, регулирующих сосудистую проницаемость.

Остановка опухолевых клеток в микрососудах в свою очередь при­водит к резкому нарушению микроциркуляции: замедлению кровотока или стазу. Отмечается локальное повышение адгезивности, образование агрегатов из тромбоцитов и оседание их на опухолевые клетки, эритро­циты. При этом возникают повреждения эндотелия сосудистой стенки,

локальное тромбообразование, что может способствовать имплантации опухолевых клеток.

О повышенной способности опухолевой клетки прилипать к чужеродному известно давно. Комэн обратил внимание на разницу в физико-химических процессах, обусловливающих связь между однородными клетками, с другой стороны способности фиксироваться к другим клет­кам и структурам. Первое он назвал феноменом адгезии, а второе - явле­нием прилипания. Считается, что для опухолевой клетки более харак­терно явление прилипания, и это, в частности, является предпосылкой для прилипания их к эндотелию сосудов.

Прилипание опухолевых клеток к стенкам сосудов обуславливается не только изменением содержания некоторых веществ в крови, но и из­менением биохимических свойств самих стенок сосудов. Оседанию и прилипанию опухолевых клеток на стенке сосудов благоприятствует диспротеинемия, появление грубодисперсных белков, особенно глобулинов и фибриногена. Фибриноген способствует не только оседанию опухо­левых клеток в органах, но и служит источником питания этих клеток.

Среди факторов, способствующих оседанию опухолевых клеток на стенке сосудов и их миграции в ткани, имеют значение изменения вели­чины поверхностного заряда опухолевых клеток, эндотелия, форменных элементов крови. Под поверхностным зарядом следует понимать электро­статическую разницу между слоями сосудистой стенки и составными частями крови.

В здоровом кровеносном сосуде электростатический потенциал бли­зок к нулю. Интима по отношению к адвентиции заряжена отрицательно, что обеспечивает свойства несмачиваемой поверхности. Если же заряд интимы становится положительным, то в этом участке происходит агре­гация, усиление агглютинации и т.д. - образуется тромб.

Опухолевые клетки наделены отрицательным электрическим заря­дом, величина которого в 2-3 раза больше, чем у нормальных клеток. В момент соприкосновения их с эндотелием происходит перераспределе­ние заряда. Это приводит к утрате стенкой капилляра свойства несмачиваемой поверхности и последующему отложению фибрина, оседанию опухолевых клеток и форменных элементов крови на ней.

Кроме того, на характеристику опухолевых клеток, таких как по­верхностный электрический заряд, подвижность, адгезивность, опреде­ляющих инвазивные свойства опухоли, могут влиять и иммунологические реакции, протекающие на поверхности опухолевых клеток. Такая роль

 

отводится иммуноглобулинам носителя опухоли, фиксирующихсяна поверхностных мембранах злокачественных клеток в результате реакции антиген-антитело. Вследствие этой фиксации и меняются свойства опу­холевых клеток.

Задержка опухолевых клеток зависит от состояния свертывающей и противосвертывающей системы крови. При наличии злокачественных новообразований в организме равновесие между этими системами нару­шается в сторону преобладания свертывающей системы. В связи с этим предпринимаются попытки воздействия на метастатический процесс с помощью антикоагулянтов.

В результате взаимодействия в сосудистом русле возможны следую­щие исходы:

• гибель осевших клеток;

• консервация их в месте остановки на длительное время (так называемые дремлющие опухолевые клетки);

• формирование вторичного опухолевого узла.

 

4. Рост вторичного опухолевого зачатка совершается по тем же за­конам, что и при развитии первичного очага (клеточная инфильтрация, преодоление новых иммунологических барьеров).

Наблюдаются факты распространения опухоли при беременности, стрессе, разнообразных нарушениях гормонального баланса, что опре­деляет резистентность организма.

Все же локализация и гистогенез первичного очага опухоли в зна­чительной степени определяют течение и проявление отдаленных мета­стазов.

Блокирование основных лимфатических коллекторов метастазами рака, нарушение ортоградного тока лимфы приводит к ее ретроградному течению.

Гематогенная генерализация может быть как первичной, так и вто­ричной.

При первичном гематогенном распространении опухолевые эле­менты из опухолевого очага сразу попадают в мелкие вены, окружающие опухоль, через последние опухолевые эмболы заносятся в костный мозг, либо идут в дорсальном направлении, и через позвоночные вены попа­дают в позвонки, кости таза, черепа. Особенно это свойственно опухо­лям, расположенным в грудной полости и на грудной стенке (рак молоч­ной железы, рак бронха), где связь с позвонками и костным мозгом осу­ществляется через межреберные вены.

 

При вторичной гематогенной диссеминации опухолевые элементы попадают в венозную систему вместе с током лимфы из регионарных лимфатических коллекторов, пораженных метастазами.

У 42,5% больных с бронхогенным раком опухоль с самого начала носит генерализованный характер, обуславливая отсутствие успеха ле­чения даже при ранней диагностике.

При развитии злокачественных новообразований в регионарных лимфатических узлах часто развивается гиперпластическая реакция, сходная с той, которая возникает при соответствующей иммунизации. Развитие лимфоидной инфильтрации в ткани опухоли также может слу­жить доказательством иммунной реакции организма на ее специфи­ческие антигены.

Показано, что не только клетки первичных опухолей, но и их мета­стазы содержат специфические антигены. Если рассматривать метастазы как спонтанный аутотрансплантат клеток первичной опухоли, то про­цессу метастазирования присущи общие закономерности транспланта­ционного иммунитета.

Факт стимуляции роста метастазов после удаления первичной опу­холи известен давно. О нем знал Вирхов (1863) и даже Гиппократ. Crile называет эту особенность "взрывной способностью" рака. Эффект после­операционной стимуляции возникновения и развития метастазов подт­вержден многими исследованиями.

В настоящее время выделен особый вид противоопухолевого им­мунитета - так называемый конкомитантный иммунитет, или же спо­собность первичной опухоли сдерживать или тормозить развитие и рост метастазов (Фишер).

Анализ клинического материала показывает, что злокачественные новообразования человека метастазируют не во всех случаях. Есть виды опухолей, которые метастазируют сравнительно слабо (рак кожи, яич­ника, толстой кишки).

Имеются указания на определенную связь между степенью злока­чественности опухоли и ее антигенным строением. Чем злокачественнее опухоль, тем в большей степени она упрощена в антигенном отношении.

Следует учитывать, что в основе антигенного упрощения может ле­жать не истинная потеря антигенов, а изменение плотности поверхност­ных оболочек клеток, а также присутствие факторов, ингибирующих экспрессию антигенов.

 

Интенсивность метастазирования опухолей, обусловленная характе­ром иммунологических реакций организма, зависит от типа метастазов, антигенности клеток метастазов и состояния иммунологической актив­ности организма.

Присутствие первичной опухоли, особенно соединительно-тканной, тормозит развитие метастазов, но при ее удалении склонность к метастазированию возрастает. Ослабление процесса метастазирования при на­личии первичной опухоли можно объяснить таким фактом, как постоян­ная аутоиммунизация организма ее специфическими антигенами, в ре­зультате чего происходит активизация защитных сил организма.

По-видимому, это наблюдается, когда опухоль обладает сильными антигенными свойствами. При невыраженной или слабой антигенности опухоли результаты противоположны.

Спленэктомия способствует метастазированию злокачественных опухолей. Таким образом, в организме, пораженном опухолью, по-види­мому, действуют иммунные механизмы сопротивляемости к развитию метастазов. Можно полагать, что на разных этапах канцерогенеза, на­чиная с самых ранних стадий его и вплоть до развития метастазов и ги­бели организма, формы иммунных реакций организма меняются.

При изучении лимфоузлов было установлено, что в кортикальные синусы лимфа может поступать от 1, 2 и даже 5 органов, связанных между собой общим местом расположения эмбриональных зачатков.

Так, возникновение блокады опухолевыми клетками или конгломе­ратами в одних лимфоузлах ведет к застою в лимфатической системе всех остальных органов. Создаются условия застоя. Может возникать ретроградное метастазирование – “обратная волна” (опухоль Крукенберга, лимфогенные метастазы из кардиального отдела желудка в лимфо­узлы прямой кишки).

Своеобразие строения лимфоузлов, заключающееся в возможности миновать лимфой мозговые синусы, приводит к тому, что не всегда регионарные узлы I порядка поражаются в первую очередь.

Возникновение первичной опухоли не обязательно сопровождается ее генерализацией; формирование метастазов происходит не одновре­менно с ростом первичного очага, а через определенный промежуток времени, связанный с биологическими особенностями опухоли, степенью ее антигенности и злокачественности, состоянием защитных сил организма. Этот срок может варьироватъ от 3-х до 20 лет и более.

Развитие метастазов определяется не только локализацией опухоли, но также глубиной и интенсивностью ее распространения в органе. Ско­рость и частота проникновения опухолевых клеток в кровяное русло зависят от степени развития сосудистой системы. В легких последняя наиболее развита. Поэтому инвазия опухоли в сосуды в этом органе наступает раньше и чаще, чем при злокачественной опухоли других ло­кализаций.

Известна избирательность метастазирования при опухолях различ­ной локализации и структуры. Так, например, для рака легких харак­терны метастазы в головной и спинной мозг, кости, надпочечники, для рака почки - метастазы в кость, прорастание почечной и нижней полой вены с образованием внутри этих сосудов массивных опухолевых конгломератов. Для рака печени - обширные внутриорганные метастазы с прорастанием печеночных вен и внутрисосудистым ростом опухоли с последующим метастазированием преимущественно в легкие. Избира­тельность метастазирования объясняют различно:

1. Имеется общность антигенных свойств опухоли и органа, в кото­ром развивается метастаз.

2. Тканевая тропность гематогенных метастазов опухолей опреде­ляется характеристиками макромолекул плазматической мембраны опу­холевых клеток. Рецепторы мембран, вероятно, специфично связываются с определенными лигандами в органе-мишени.

 

5.3. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОПУХОЛЕЙ И ПРЕДОПУХОЛЕВЫХ СОСТОЯНИЙ