Значение критических периодов в патологии

Эмбриона и плода

Тератогенетический терминационный период — предельный срок (от лат. terminus - предел, граница), в течение которого повреждающие факторы могут вызывать порок развития.

Критические периоды развития (КПР) – это периоды, в которые организм наиболее уязвим к действию неблагоприятных факторов, под влиянием которых возможно нарушение нормального хода развития организма вплоть до его гибели.

Согласно учению У.Р. Стоккарда (1921) КПР характеризуются наибольшей скоростью развития организма, поэтому он становится чувствительным к различным вредным воздействиям.

Различают три группы воздействия внешней среды:

1) повреждающие воздействия, приводящие к смерти или патологии; 2) модифицирующие воздействия, вызывающие отклонения непатологического характера – мутации;

3) закономерные действия среды, обеспечивающие нормальное развитие и влияющие на устойчивость организма (обеспеченность кислородом, питание, температура и т.д.).

КПР связаны со следующими событиями:

1) Детерминация новых этапов развития (включение в действие новой части наследственной информации, которая обеспечивает развитие организма на следующем этапе).

Смена типов трофики и интенсификация обменов веществ.

Снижение регуляторной деятельности.

4) Замедление процессов роста структур, приводящее к переходу на новую стадию развития.

Выделяют КПР: для всего организма (могут привести к гибели зародыша особенно первые 28 дней эмбриогенеза), а также частные КПР: для органов, клеток и клеточных органелл.

В онтогенезе человека можно выделить несколько критических периодов развития: в прогенезе, эмбриогенезе и постнатальной жизни. К ним относятся:

1) Развитие половых клеток (овогенез и сперматогенез). Мутации генома могут вызвать формирование пороков и сделать развитие невозможным.

2) Оплодотворение (1-е сутки). В этот период могут произойти нарушения сегрегации цитоплазмы, детерминации бластомеров и, соответственно, их последующей дифференцировки.

3) Имплантация (7— 8-е сутки эмбриогенеза). Происходит смена типа питания на гистиотрофный. Погибает около 30% зародышей. На этом сроке происходит развитие осевых зачатков и имплантация плодного яйца, т.е. его внедрение в слизистую оболочку матки. Процесс имплантации может нарушаться:

· при аномалиях строения матки (инфантилизме, двурогой или седловидной матке, наличии перегородки в полости матки);

· при травмах эндометрия, т.е. внутреннего слоя матки в результате искусственных абортов и воспалительных заболеваний (хронического эндометрита);

· при наличии миомы матки;

· при рубце на матке после кесарева сечения и других операций.

Имплантации могут воспрепятствовать любые сбои в деятельности материнского организма, стрессы, переживания, тяжелая физическая нагрузка.

4) Формирование плаценты (3—8-я неделя развития). Смена типа питания на гематотрофный. Погибает около 25% зародышей.

Основной причиной прерывания служат инфекционные заболевания, передающиеся половым путем. Возбудители инфекций: хламидии, токсоплазмы, микоплазмы, вирусы герпеса и др., могут привести к нарушениям функции плаценты, инфицированию плодных оболочек.

5) Развитие осевых зачатков органов, гистогенез и органогенез, стадия усиленного роста головного мозга (15—20-я неделя). У плода появляются новые рефлексы, образуются зачатки коры головного мозга; формируется костно-мозговое кроветворение, активируются обменные процессы.Вредные факторы в этот период могут вызвать различные аномалии развития (сердечно-сосудистой, дыхательной и др. систем), что связано с гетерохронной закладкой органов. Для этой стадии характерны пороки развития ЦНС.

Однако, головной мозг, эндокринная и половая системы плода могут повреждаться на любой стадии развития. В дальнейшем для каждого органа определяются свои КПР.

6) Формирование основных функциональных систем организма и дифференцировка полового аппарата (20—24-я неделя) – возникающие повреждения связаны с тем, что материал многих органов находится в состоянии детерминации клеточных дифференцировок.

В это время активно растет беременная матка. Опасность представляют аномалии расположения плаценты, например, низкое прикрепление.

8) Перинатальный период — с 22 недели (154 дней) внутриутробной жизни до 7 – го дня периода новорожденности. Опасными для плода являются последние недели внутриутробной жизни, когда возникает диссоциация между относительно быстрым увеличением массы плода и прекращением роста плаценты. Нарушение развития беременности в эти сроки могут вызывать такие осложнения, как рецидивирующая угроза прерывания беременности, поздний гестоз, плацентарная недостаточность и отслойка плаценты.

9) Период новорожденности. Происходит адаптация к новой среде обитания, к резко возросшему объему информации и антигенов внешней среды. Повышается функциональная нагрузка на все органы и системы, происходит их постнатальное развитие.

Аномалии развития, связанные с КПР обусловлены:

1) Нарушением клеточного размножения (нарушения роста отдельных зачатков);

2) Нарушения миграции клеток (изменения пространственного взаимоотношения органов и тканей);

3) Необычными направлениями клеточной и тканевой дифференцировки (возникновение аномальных структур или атипичное соотношение нормальных);

4) Разрывом корреляционных связей между клеточными компонентами, зачатками органов и тканей;

5) Изменение процессов физиологической гибели клеток (отсутствие «обратного развития» провизорных структур зародыша);

6) Нарушение обменных процессов (весьма существенные, но могут проходить без выраженных морфологических нарушений).

Связь патологии плода с вредными влияниями

На организм матери

Врожденные пороки развития очень разнообразны, они могут затрагивать практически любые органы плода. К их возникновению приводят различные неблагоприятные воздействия на органы плода, особенно на ранних стадиях беременности.

Причины приводящие к развитию ВПР можно разделить на две группы: эндогенные и экзогенные.

Экзогенные – попадают в организм женщины извне во время беременности, проникают к плоду через плацентарный барьер.

1) Химические соединения, лекарственные препараты, алкоголь, никотин, наркотики и др.

2) Физические – ионизирующее излучение, температура, газовый состав воздуха, гипоксия.

3) Биологические – вирусы (цитомегаловирус, вирус простого герпеса, ВИЧ, токсоплазмоз, сифилис), бактерии и т.д.

Эндогенные:

1) Изменения наследственных структур – мутации (10% аномалий).

2) Гормональный фактор. Эндокринные заболевания матери: диабетическая эмбрио- и фетопатии (комплекс ВПР – пороки сердца и сосудов, ЦНС).

3) Соматические заболевания матери (сердечно-сосудистые, заболевания дыхательной, пищеварительной, мочеполовой и др. систем).

«Перезревание» половых клеток: в основе лежат процессы, ведущие к десихронизации процессов овуляции и оплодотворения.

Возраст родителей: известно, что у матерей в возрасте старше 35 лет и младше 17 лет повышена частота гаметических геномных мутаций. Установлена зависимость между возрастом отца старше 40 лет и частотой моногенных заболеваний.

4) Нарушения питания – дисбаланс витаминов, голодание и др.

Экзогенные факторы, вызывающие пороки развития плода, получили название тератогенных. Наиболее изученными видами тератогенного воздействия считаются следующие:

1. Ионизирующее излучение: кроме прямого действия воздействия на ДНК и генетический аппарат клетки, ионизирующая радиация обладает прямым токсическим эффектом на клетки развивающегося плода и является причиной многих врожденных аномалий в результате воздействия ее в период беременности;

2. Тератогенные вирусные инфекции:

вирус краснухи является наиболее сильным тератогенным вирусом, то есть он служит причиной большого количества врожденных дефектов. Трансплацентарное инфицирование плода вирусом во время первого триместра беременности, когда плод развивается наиболее активно, приводит к развитию большого количества врожденных аномалий. Наиболее выражен риск (около 70%) в первые 8 недель беременности. Вирус краснухи нарушает синтез белков в тканевых культурах. Синдром краснухи объединяет триаду врожденных аномалий: пороки сердца, глухоту и катаракту, которые очень часто наблюдаются у больных детей. Также были описаны случаи микроцефалии, умственной отсталости и микрофтальмии. Риск инфицированности плода вирусом краснухи резко снизился в результате иммунизации против этой инфекции.

Цитомегаловирус. Если заражение происходит в первом триместре, то большинство беременностей заканчивается спонтанным абортом. Позднее инфицирование вызывает ЗВУР, микрофтальмию, микроцефалию, хориоретинит, слепоту, церебральную кальцификацию, глухоту, умственную отсталость, церебральный паралич, гепатоспленомегалию.

Вирус герпеса в три раза повышает частоту спонтанных абортов и преждевременных родов. Поражения плода заключаются в появлении типичных герпетических элементов, в некоторых случаях – микроцефалии, микрофтальмии, дисплазии сетчатки, умственной отсталости.

Корь. Заражение вирусом в первые 4 месяца может стать причиной рубцовых изменений кожи, мышечной атрофии, гипоплазии конечностей, рудиментарных пальцев, нарушений со стороны глаз, головного мозга, умственной отсталости.

3. Медикаменты. Во время беременности необходимо по возможности исключить прием лекарств любого типа, за исключением случаев, когда это необходимо для спасения жизни матери или плода. Нет лекарств, которые могут быть признаны полностью безопасными, особенно во время ранних сроков беременности. Несмотря на то, что все применяемые лекарства, проходят испытания на беременных животных, безопасность их для людей может быть установлена только после многолетнего их использования. Ярким примером тому служит талидомидовый бум в США, когда при использовании снотворного препарата талидомида у беременных, его тератогенное действие было выявлено через 6 лет применения, в результате чего родилось от 8000 до 12000 детей с уродствами или применение препарата эстрогенов диэтилстильбэстрола при угрожающем прерывании беременности в 1 триместре с 1948 по 1971 год, что привело к формированию у плодов женского пола пороков матки, гипоплазии шейки и способствовало в будущем (через 20-30 лет) развитию рака шейки матки и влагалища.

Диазепам значительно увеличивает частоту рождения детей с расщелиной губы и неба. К тератогенам следует отнести и некоторые противосудорожные препараты (фенобарбитал, карбамазепин), приводящие в организме к дефициту фолиевой кислоты, которая принимает участие в синтезе нуклеиновых кислот. Из группы антикоагулянтов к возможным тератогенным факторам относят варфарин (гипоплазия носа, стеноз хоан, гипоплазия зрительных нервов, очаговая хондродисплазия и задержка развития). Тетрациклин откладывается в зубах и костях, приводит к возникновению дефектов зубов (гипоплазия эмали и нарушение окраски от желтого до коричневого) и снижению роста длинных костей. Стрептомицин способен вызвать снижение слуха и нарушение функции черепных нервов. Оральные контрацептивы могут привести к развитию VAKTERL-синдрома (аномалии развития позвоночника, ануса, сердца, трахеи, пищевода, почек, конечностей).

Цитостатики. Их назначение в первом триместре приводит чаще всего к гибели, но 20-30% плодов выживают и рождаются с множественными пороками особенно скелета и ЦНС.

Витамин А необходим во время беременности, но применение больших доз (более 10 000 МЕ) опасно. Изучали группу женщин, которые принимали витамин А в больших дозах. Из 59 плодов 12 подверглись спонтанному аборту, 21 родились с уродствами: отсутствие или нарушение формы ушей, отсутствие или уменьшение челюстей, расщелины неба, гипоплазия тимуса, сердечно-сосудистые аномалии (аорты), дефекты нервной трубки.

Наркотики. Прием LSD незадолго до зачатия(!) и во время беременности ведет к порокам развития нервной системы и конечностей. Использование марихуаны в первые два месяца беременности приводит к ЗВУР. Прием кокаина вызывает спонтанные аборты, преждевременные роды, ЗВУР, микроцефалию, нарушение мозгового кровообращения, урогенитальным аномалиям, нарушению поведенческих реакций.

Органическая ртуть и пестициды вызывают нарушения неврологического характера. Японские женщины, питавшиеся рыбой из озера в деревне Минамата, в которое одна из фирм сбросила ртуть, рожали детей со слепотой и поражениями головного мозга. Болезнь Минаматы – поражения головного мозга и слепота, грубые неврологические и поведенческие нарушения, умственная отсталость.

4. Алкоголь (фетальный алкогольный синдром): потребление матерью алкоголя во время органогенеза в ранний период беременности приводит к врожденным нарушениям, выраженность которых зависит от количества употребляемого алкоголя. Фетальный алкогольный синдром (ФАС) обнаруживается у 1 из 1000 живорожденных в США и у 30-50% детей, рожденных матерями, которые употребляют более 125 г алкоголя (около 450 мл виски) в день. ФАС характеризуется отставанием в физическом развитии, наличием нарушений строения лицевого черепа (узкие глазные щели, микрогнатия – недоразвитие челюсти, широкая с узкой красной каймой верхняя губа), сердечных пороков (наиболее часто — дефекты перегородок), нарушениями строения позвоночника и умственной отсталости с микроцефалией и недоразвитием мозга.

5. Курение большого количества сигарет во время беременности приводит к отставанию ребенка в физическом развитии. Курение беременной женщины вызывает: спазм маточных сосудов с замедлением маточно-плацентарного кровотока, продолжающийся 20-30 минут после одной выкуренной сигареты; подавление дыхательных движений плода; появление в крови плода никотина и других токсических веществ, что приводит к задержке роста, массы тела и рождению ребенка с ее дефицитом; отмечается развитие легочной патологии, как у новорожденного, так и у детей более старшего возраста; увеличивается риск перинатальной смертности и синдрома внезапной смерти в неонатальном периоде - довольно загадочного явления, когда ребенок в возрасте до года вдруг, без видимых причин умирает.

6. Гипоксия плода – патологическое состояние, развивающееся под влиянием кислородной недостаточности во время беременности и в родах. К хроническому кислородному голоданию плода приводят нарушения структуры плаценты и процессов микроциркуляции в ней при поздних гестозах беременных, инфекционно-воспалительных поражениях, воздействии лекарственных препаратов и других вредных факторов. В крови происходит снижение напряжения кислорода, гиперкапния, декомпенсированный ацидоз, нарушение водно-электролитного обмена, снижение содержания кортикостероидов. Это, в свою очередь, вызывает нарушение функции центральной нервной и сердечно – сосудистой систем, регуляции гомеостаза, повышение проницаемости сосудов, снижение иммунологической реактивности организма плода.

 

Патогенез киматопатий.

Плод чувствителен к повреждениям во время быстрого размножения клеток и первичной дифференцировки органов. Нормальный рост плода сильно зависит от нормальной экспрессии генетической информации и интеграции между плацентой и кровотоком матери.

— При любом патогенном действии обязательно происходит нарушение нормального хода развития зародыша, то есть нарушение онтогенеза, обозначаемого как дизонтогенез. Дизонтогенез в различные периоды киматогенезе проявляется на разных уровнях — от грубых нарушений развития зародыша, не совместимых с жизнью в период бластогенеза, до ультраструктурных изменений в клетках в позднем фетальном периоде.

— В позднем периоде киматогенеза возможна дополнительная ответная реакция со стороны зародыша на воздействие патогенного фактора в виде общепатологических процессов, таких как повреждения, компенсаторно-приспособительные, воспаление, иммунных реакций. Поэтому возможно сочетание аномалий развития плода с патологическими процессами. Например, формирование пороков сердца с гиперплазией соединительной ткани, сочетание пороков развития головного мозга с наличием некрозов, кровоизлияний.

— Большое значение в патогенезе того или иного состояния зародыша имеет время воздействия на него патогенного фактора. Например, в период бластогенеза зародыш на любое воздействие отвечает нарушением имплантации или развития эмбрио- и трофобласта в бластоцисте. Гибель эмбриона в результате тяжелых нарушений в первые 14 недель называется спонтанным (самопроизвольным) абортом, а в более поздние сроки — внутриутробной смертью плода. В период эмбриогенеза почти любое повреждение приводит к развитию того или иного врожденного порока или к гибели эмбриона. Ряд тератогенных факторов обладают «филией» к определенным тканевым зачаткам и вызывают определенные виды пороков (например, талидомид и диэтилстильбэстрол). Вместе с тем один и тот же тератогенный фактор может вызвать разные пороки развития, действуя в разные сроки эмбриогенеза. Кроме того необходимо учитывать, что различные тератогенные факторы приведут к одному и тому же пороку развития в зависимости от времени их воздействия на эмбрион. Для каждого органа существует определенный отрезок времени, в течение которого при воздействии тератогенного фактора возникает порок развития этого органа. Этот отрезок времени получил название тератогенного терминационного периода, то есть предельного срока, в течение которого тератогенный фактор может вызвать врожденный порок. Чем выше митотическая активность развивающихся тканей, тем чувствительнее они к воздействию тератогенного фактора.