Слизистую оболочку верхних отделов пищеварительного тракта защищают :

ü слизистый барьер для ионов водорода

ü простагландин Е2, простациклин, бикарбонат

ü нейтральные гликозаминогликаны желудочного сока;

ü  адекватный кровоток и быстрое возмещение поврежденных клеток эпителия.

Ингибиторы протонного насоса

Наиболее эффективно секрецию хлористоводородной кислоты в составе желудочного сока тормозят ингибиторы протонного насоса –

ü омепразол,

ü лансопразол,

ü пантопразол,

ü рабепразол

ü эзомепразол (S-энантиомер омепразола).

Все они являются пролекарствами, производными замещенного бензимидазола, слабыми основаниями.

ü Накапливаются в секреторных канальцах обкладочных клеток и в кислой среде превращаются в активные метаболиты - циклические сульфенамиды и сульфеновые кислоты.

ü Эти метаболиты необратимо связываются с цистеином на внеклеточной субъединице протонного насоса (Н+,К+-зависимой АТФазы) и стойко блокируют его функцию.

ü Подавляют базальную и стимулированную пищей секрецию желудочного сока, на 95% уменьшают его кислотность.

ü Активность протонного насоса восстанавливается только после синтеза новых молекул АТФазы.

ü Омепразол дополнительно ингибирует карбо-ангидразу слизистой оболочки желудка, что тормозит образование ионов водорода.

ü Ингибиторы протонного насоса уменьшают выделение пепсиногена и его активацию в пепсин, оказывают гастропротективное действие.

Лекарственные средства этой группы инактивируются в кислой среде, поэтому их принимают внутрь в таблетках и капсулах с кислотоустойчивым покрытием. Всасываются в тонкой кишке с биодоступностью 50-90%, связываются с белками плазмы (95-98%), транспортируются в слизистую оболочку желудка. В печени окисляются изоферментами 2С19 и 3А4 цитохрома Р450, выводятся с мочой и желчью. Период полуэлиминации составляет 1-2 ч, но действие продолжается до 2-3 сут.

Применяют при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, синдроме Золлингера-Эллисона (сочетание пептических язв желудка и двенадцатиперстной кишки с гастриномой поджелудочной железы), для профилактики послеоперационных стрессовых язв. Принимают 1 раз в сутки внутрь перед едой или во время еды, когда наиболее высока кислотность желудочного сока. Выраженное действие наступает через 2-5 сут. При невозможности приема внутрь омепразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол вводят внутривенно.

Побочки: Ингибиторы протонного насоса могут вызывать тошноту, абдоминальную боль, запор или диарею, в редких случаях - головную боль, миопатию, боль в суставах, кожную сыпь. Уменьшают активность цитохрома Р450 и замедляют биотрансформацию лекарственных средств с метаболическим клиренсом.

С АЛ:

Н +/ К +- АТФаза (протоновый насос) является основным ферментом, обеспечивающим секрецию соляной кислоты париетальными клетками желудка. Этотсвязанный с мембраной фермент обеспечивает обмен протонов на ионы калия.

Активность протонового насоса в клетке через соответствующие рецепторы контролируется некоторыми медиаторами — гистамином, гастрином, ацетилхолином (рис. ЗОЛ).

Блокада этого фермента приводит к эффективному угнетению синтеза соляной кислоты париетальными клетками. Используемые в настоящее время блокаторы протонового насоса ингибируют фермент необратимо, секреция кислоты восстанавливается лишь после синтеза фермента de novo. Эта группа препаратов угнетает секрецию соляной кислоты наиболее эффективно.

 

Блокаторы Н2-рецепторов

Блокаторы Н2-рецепторов уменьшают преимущественно базальную секрецию желудочного сока, меньше подавляют стимулированную секрецию. При приеме внутрь их биодоступность составляет 40-50%. Связь с белками плазмы - 12-18%. Выводятся в неизмененном виде с мочой. Период полуэлиминации ранитидина - 1,7-3 ч, фамотидина - 3-8 ч.

П ринимают внутрь 1-2 раза в день при язвенной болезни, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, эрозивном эзофагите, для профилактики послеоперационных стрессовых язв и ульцерогенного действия НПВС. Особенно показано их назначение для подавления ночной секреции желудочного сока при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

При кровотечении, вызванном язвой желудка, ранитидин вводят внутримышечно и внутривенно, фамотидин - внутривенно. Побочное действие выражено слабо, препараты могут вызывать головную боль, утомляемость, лейкопению, тромбоцитопению, запор или диарею, кожную сыпь, незначительно ингибируют цитохром Р 450. Противопоказаны детям до 12 лет, на период лечения прекращают грудное вскармливание.

С АЛ:

Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов — одна из наиболее эффективных и часто применяемых групп противоязвенных средств. Они оказывают выраженное антисекреторное действие — снижают базальную (в покое, вне приема пищи) секрецию соляной кислоты, уменьшают выделение кислоты в ночное время, тормозят выработку пепсина.

Циметидин

блокатор гистаминовых Н2-рецепторов I поколения. Эффективен при язве двенадцатиперстной кишки и язве желудка с повышенной кислотностью; в период обострения 3 раза в день и на ночь (продолжительность лечения 4—8 нед), применяется редко.

Побочные эффекты: галакторея (у женщин), импотенция и гинекомастия (у мужчин), диарея, нарушения функции печени и почек. Циметидин – ингибитор микросомального окисления, угнетает активность цитохрома Р-450. Резкая отмена препарата приводит к «синдрому отмены» — рецидиву язвенной болезни.

 

Антацидные средства

Для уменьшения кислотной агрессии желудочного сока традиционно применяют антацидные средства. Они представляют собой основания и химически нейтрализуют хлористоводородную кислоту желудочного сока. Связывают до 99% ионов водорода, нарушают активацию пепсиногена в пепсин. Их классифицируют на системные (всасывающиеся) и несистемные (невсасывающиеся) средства.

Способностью всасываться из кишечника в разной степени обладают натрия гидрокарбонат (пищевая сода), магния карбонат и кальция карбонат.

Препарат ренни *

ü содержит кальция и магния карбонаты,

Гевискон * - кальция карбонат, натрия алгинат и натрия гидрокарбонат.

Системные антацидные средства оказывают быстрое, но короткое действие. При их взаимодействии с хлористоводородной кислотой образуется углекислый газ:

После антацидного эффекта может наступать рикошетная секреция хлористоводородной кислоты.

ü Это нежелательное действие обусловлено образованием углекислого газа.

ü Углекислый газ вызывает растяжение желудка, что раздражает чувствительные окончания блуждающего нерва и вызывает рефлекторное повышение его тонуса.

ü Из синаптических окончаний блуждающего нерва в желудке выделяется ацетилхолин, активирующий м3-холинорецепторы обкладочных клеток. Углекислый газ всасывается в кровь и создает опасность метаболического алкалоза.

Прием натрия гидрокарбоната в дозе 2 г увеличивает в плазме содержание ионов натрия в такой же степени, как 1,5 г натрия хлорида. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями возможны повышение АД и усиление отеков.

При взаимодействии кальция карбоната с хлористоводородной кислотой образуются ионы кальция. Они увеличивают секрецию гастрина и прямо активируют секреторную функцию обкладочных клеток. Кальция карбонат может вызывать гиперкальциемию с опасностью кальцификации артерий и почечных канальцев. При его приеме на фоне молочной диеты может развиться молочно-щелочной синдром Бернетта (заторможенность, головная боль, тошнота, рвота, жажда, полиурия, отложение солей кальция в тканях).

Побочные эффекты ограничивают длительное применение всасывающихся антацидных средств. Их принимают однократно при постпрандиальной изжоге, вызванной погрешностями питания или употреблением алкоголя.

Несистемные антацидные средства - магния оксид, магния гидроксид, алюминия гидроксид и алюминия фосфат - нейтрализуют хлористоводородную кислоту в 3-4 раза сильнее натрия гидрокарбоната, не образуют углекислый газ, действуют медленнее и продолжительнее, в течение 2,5-3 ч:

Соединения магния и алюминия

ü уменьшают кислотность желудочного сока до физиологических значений (рН 3-4) и ослабляют агрессивное влияние хлористоводородной кислоты без расстройств пищеварения. Адсорбируют пепсин, желчные кислоты и продукты метаболизма бактерий, препятствуют их цитотоксическому действию на пищевод, желудок и кишечник. Улучшают кровообращение и микроциркуляцию, повышают синтез нейтральных глико-заминогликанов слизи, гастропротективных простагландинов, NO, способствуют фиксации эпителиального фактора роста в зоне язвенного дефекта. Эти эффекты увеличивают регенераторный потенциал слизистой оболочки желудка. Соединения алюминия оказывают обволакивающее действие.

Препараты магния вызывают слабительный эффект,

Препараты алюминия тормозят перистальтику кишечника. Магний и алюминий почти не всасываются в кровь, их концентрация в плазме повышается только у больных тяжелой почечной недостаточностью.

Магалдрат содержит алюминия и магния гидроксид сульфат в узлах слоистой кристаллической решетки. Быстро нейтрализует хлористоводородную кислоту желудочного сока за счет связывания протонов водорода сульфатом и гидроксидом поверхностного слоя решетки. При рН более 5 реакция останавливается. Когда кислотность вновь начинает расти, в реакцию нейтрализации включаются компоненты следующих слоев решетки. Магалдрат оказывает гастропротективное влияние, стимулирует регенерацию слизистой оболочки желудка, усиливает действие простагландина Е2 и NO, уменьшает количество G-клеток. Действие сохраняется 2,5-3 ч. Магалдрат выпускают в таблетках для рассасывания в полости рта.

Алмагель * содержит гель алюминия гидроксида (алгедрат), магния оксид и D-сорбит, в состав алмагеля А* добавлен бензокаин. Маалокс* состоит из алюминия и магния гидроксидов.

Несистемные антацидные средства применяют при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, гастрите с повышенной секрецией желудочного сока, панкреатите, для уменьшения ульцерогенного действия НПВС и других лекарственных средств. Назначают через 1-2 ч после еды и на ночь.

Побочные эффекты возникают при длительном приеме несистемных ан-тацидных средств в высоких дозах. Они могут нарушать всасывание фолиевой кислоты, фосфатов и ионов калия. Соединения алюминия повышают выведение ионов кальция, при резорбтивном действии у больных почечной недостаточностью создают опасность остеопороза, энцефалопатии и миопатии. Между приемом несистемных антацидных средств и других лекарств необходим перерыв не менее 2 ч. Противопоказаны при заболеваниях почек.

С АЛ:

Подразделяются на следующие группы:

ü Всасывающиеся антацидные средства

o Натрия гидрокарбонат, магния оксид, магния карбонат, кальция карбонат

ü Невсасывающиеся антацидные средства

o Алюминия гидроокись, алмагель, алмагель А, маалокс, магния трисиликат