Тема 12. 5. Химический канцерогенез

1. В основе химического канцерогенеза лежат повреждения ДНК под действием химических канцерогенов. Полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины (например, 2-нафтиламин), нитрозамины, которые содержатся в каменноугольной смоле, табачном дыме, в загрязненном воздухе больших городов и в пищевых продуктах, подвергнутых обжариванию на углях или копчению, не являются канцерогенами, но превращаются в них, подвергаясь «обезвреживанию» в печени ферментами монооксигеназной системы. Наиболее часто встречающиеся проканцерогены приведены в табл. 12.1.

Таблица 12.1. Некоторые химические канцерогены

 

Класс соединений	Представители	Источники
Полициклические ароматические углеводороды	Бензантрацен, метилхолантрен, диметилбензантрацен	Выхлопные газы, продукты горения, сигаретный дым, коксохимическое производство
Ароматические амины	Метиламинобензол нафтиламин	Производство красителей
Диоксины	Тетрахлорбензодиоксин	Производство дефолиантов и ростовых веществ, целлюлозобумажная промышленность, хлорирование воды, горящие свалки
Микотоксины	Афлатоксин В1	Плесневые грибы
Нитрозамины	Диметилнитрозоамин, диэтилнитрозоамин	Образуются при употреблении нитратсодержащих продуктов

Известны сотни генов (протоонкогены), мутации в которых могут способствовать превращению нормальной клетки в опухолевую. Протоонкоген - ген, содержащий информацию о белке, регулирующем нормальную пролиферацию клеток, и способный в результате изменения структуры превращаться в онкоген. Онкоген - ген, экспрессия которого приводит к неконтролируемой пролиферации клеток. Для превращения протоонгкогена в онкоген требуются определенные изменения в его регуляторной или структурной части.

Канцерогенами могут быть как органические, так и неорганические молекулы, т.е. канцерогенность не связана с какой-либо определенной структурной особенностью.

Например, полициклический углеводород бензантрацен в организме подвергается гидроксилированию, в качестве промежуточного продукта образуется эпоксид, который является канцерогеном.

Ковалентная модификация гуанина в ДНК под действием нитрозаминов (образование N7-метилгуанина или Об-метилгуанина) приводит к разрыву водородной связи между G-C в цепях ДНК и последующему изменению первичной структуры ДНК и нарушению взаимодействия ДНК с белками.

Канцерогеном неорганической природы могут быть нитраты в высоких концентрациях. Эти соединения широко распространены в воде и почве, попадая туда из различных источников, в том числе в составе удобрений. В организм человека поступают с пищей (молоко, консервы, фрукты, овощи) и в виде лекарств. Нитраты и особенно нитриты являются сильными окислителями. В процессе метаболизма азот нитратов присоединяет в ходе последовательных реакций восьми электронов. Промежуточные продукты этих реакций могут участвовать в реакциях окисления

Окисляемыми субстратами могут быть все железосодержащие гемопротеины: Hb, цитохромы ЦПЭ, цитохромы монооксигеназной системы эндоплазматического ретикулума.

В организме из азотистой кислоты (HNO₂) и вторичных аминов структуры R₂NH образуются нитрозамины R₂N-N=O, которые являются достаточно сильными мутагенами, вызывая алкилирование (например, метилирование) азотистых оснований ДНК. Нитриты превращают также остаток цитозина в цепи ДНК в урацил, и пара GC превращается в UC.

В ходе репликации мутантной ДНК U образует комплементарную пару UA, которая в ходе следующей репликации преобразуется в пару АТ. Если мутация произошла в протоонкогене белка, ответственного за регуляцию клеточного цикла, то это может привести к нарушению его структуры, неконтролируемому делению клеток и развитию опухоли.

Нитраты и промежуточные продукты их превращений снижают активность некоторых ферментов антиоксидантной защиты, что приводит к накоплению активных форм кислорода и активации перекисного окисления липидов.

Ароматические амины. Ароматические амины - это вещества, которые используются в производстве анилиновых красителей и резиновой промышленности, одно из этих веществ - 2-нафтиламин - в печени в ходе первой фазы обезвреживания превращается в канцероген - 2-амино-1-нафтол. Однако в печени он быстро конъюгирует с ФАФС и превращается в нейтральный продукт. При выведении с мочой часть конъюгатов гидролизуется, в результате чего снова образуется канцероген, который может со временем вызвать развитие рака мочевого пузыря (рис. 12.10).

Рис. 12.10. Метаболизм 2-нафтиламина

Афлатоксины - это метаболиты некоторых видов плесневых грибов, например Aspergillus flavus, которые развиваются при неправильном хранении зерновых продуктов, круп и орехов. Афлатоксин В₁ в результате химической модификации превращается в печени в эпоксид, который является концерогеном и вызывает развитие рака печени (рис. 12.11).

Рис. 12.11. Окисление афлатоксина В