Биосинтез гема и гемоглобина. Регуляция этих процессов. Нарушения синтеза гема. Порфирии.

1. Гем является простетической группой гемоглобина, миоглобина, цитохромов, каталазы, пероксидазы.

2. Гем синтезируется во всех клетках, но наиболее активно синтез идет в печени и костном мозге. Эти ткани нуждаются в больших количествах гема, необходимого для образования гемоглобина и цитохромов. Субстратами синтеза гема являются глицин, сукцинил-КоА и Fe²+. В матриксе митохондрий из глицина и сукцинил-КоА под действием пиридоксальзависимого фермента 5-аминолевулинатсинтазы образуется 5-аминолевулиновая кислота, которая поступает в цитоплазму. В цитоплазме фермент 5 -аминолевулинатдегидратаза катализирует реакцию конденсации двух молекул 5-аминолевулиновой кислоты с образованием порфобилиногена. Далее из четырех молекул порфобилиногена последовательно образуются промежуточные метаболиты - порфириногены, последний из которых поступает в митохондрии и превращается в протопорфирин ГХ. Фермент феррохелатаза завершает образование гема, присоединяя Fe²+ к протопорфирину IX (рис. 13.1).

Рис. 13.1. Синтез гема.

В митохондриях клеток пиридоксальзависимый фермент 5-аминолевулинатсинтаза катализирует первую реакцию синтеза гема. Затем 5-аминолевулиновая кислота поступает в цитоплазму, где 5-аминолевулинатдегидратаза катализирует превращение двух молекул 5-аминолевулината в порфобилиноген, имеющий циклическое строение. В результате последовательных реакций в цитоплазме образуется протопорфирин IX. Он поступает в митохондрии и под действием фермента феррохелатазы соединяется с Fe+² с образованием гема

3. Две первые реакции синтеза гема катализируют ферменты, аллостерическим ингибитором которых является гем. Вместе с тем гем является индуктором синтеза α- и β-цепей гемоглобина. В ретикулоцитах Fe²+ индуцирует синтез 5-аминолевулинатсинтазы (рис. 13.2). Стероидные гормоны и некоторые лекарства (барбитураты, диклофенак, сульфаниламиды, эстрогены, прогестины) являются индукторами синтеза 5-аминолевулинатсинтазы.

4. В результате генетических дефектов или нарушений регуляции ферментов, участвующих в биосинтезе гема, развиваются порфирии. Первичные порфирии обусловлены генетическими дефектами в структуре генов,

Рис. 13.2. Регуляция синтеза гема и гемоглобина.

Гем по принципу отрицательной обратной связи ингибирует 5-аминолевулинатсин- тазу и 5-аминолевулинатдегидратазу, а также является индуктором трансляции α- и β-цепей гемоглобина. Ионы Fe²+ индуцируют синтез 5-аминолевулинатсинтазы

кодирующих ферменты синтеза гема, вторичные - связаны с нарушениями регуляции реакций синтеза гема. Порфирии может вызвать прием лекарственных препаратов, являющихся индукторами синтеза 5-аминолевулинат- синтазы. Эти заболевания сопровождаются накоплением в клетках промежуточных метаболитов синтеза гема порфириногенов, которые оказывают токсическое действие на нервную систему и вызывают нейропсихические симптомы. Порфириногены на свету превращаются в порфирины, которые при взаимодействии с кислородом образуют активные радикалы, повреждающие клетки кожи.