Режимы лечения больных туберкулезом

 

Весь курс лечения туберкулеза делятся на два периода: интенсивную фазу (ИФ) и поддерживающую фазу (ПФ).

Лечение всегда начинают с интенсивной фазы, которая чаще всего проводится в условиях стационара. В амбулаторных условиях (при обеспечении четкой контролируемости) ИФ могут проходить больные ограниченными формами туберкулеза без выделения МБТ при отсутствии выраженной интоксикации и тяжелой сопутствующей патологии – больные 3 категории, 1-й и 2-й без бактериовыделения. Лечение дома больных с бактериовыделением возможно при: 1) наличии отдельной комнаты для больного, 2) отсутствии в квартире детей в возрасте до 18 лет и 3) соблюдении правил инфекционного контроля.

Цель ИФ – прекращение репликации МБТ и значительное уменьшение бактериальной популяции в организме больного. Проведенная терапия устраняет острые проявления болезни, прекращает бактериовыделение и у части больных приводит к заживлению полостей в легких. Фаза интенсивной терапии может предшествовать хирургическому лечению. При проведении ИФ лечения больные получают не менее4-х противотуберкулезных препаратов (от 4 до 6-7 в зависимости от категории). После завершения ИФ при наступлении конверсии мазка мокротыбольного переводят в поддерживающую фазу.

Конверсия мокроты (критерий абациллирования) – это 2 последовательных негативных результата микроскопии мазка мокроты, подтвержденных впоследствии методом посева.

· Чтобы выписать больного из стационара после завершения ИФ достаточно взять 2 мазка мокроты с интервалом не менее 3 дней.

После конверсии мокроты больной считается эпидемиологически не опасным, даже если полный курс лечения еще не закончен.

Поддерживающая фаза (ПФ) или фаза долечивания проводится амбулаторно или в санатории. Целью является закрепление достигнутых результатов, обеспечение стойкого клинического эффекта, предупреждение обострения процесса и рецидивов. Количество препаратов уменьшается, они принимаются ежедневно. Иногда, при небольших процессах, принимать препараты в ПФ можно 3 раза в неделю (кроме ВИЧ-инфицированных). В ПФ больные получают от 2 до 4-6 ПТП в зависимости от категории.

Лечение туберкулеза независимо от места его проведения назначает, организует и контролирует только врач-фтизиатр в стационаре или на фтизиатрическом участке по месту жительства больного. Лечение на всех этапах проводится под визуальным контролем медицинского персонала, который следит за проглатыванием больным каждой суточной дозы препаратов.

Лечение больных осуществляют по специальным схемам, которые называются режимами химиотерапии. В зависимости от формы заболевания и категории больного выделяют несколько режимов химиотерапии. Основными являются:

Режим 1 (стандартный) – для чувствительного (в т.ч. при отсутствии данных ТЛЧ) туберкулеза.

Режим 2 (стандартизованный) – для изониазид-устойчивого туберкулеза (без мультирезистентности).

Режим 3 (стандартизованный) - для рифампицин-устойчивого туберкулеза (без мультирезистентности).

Режим 4 – для больных МРТБ и РРТБ.

Режим 1 (стандартный) назначают всем впервые выявленным больным туберкулезом, а также всем больным с повторными случаями туберкулеза, если у них отсутствуют данные чувствительности МБТ к препаратам 1 ряда. Этот режим продолжают до получения результатов ТЛЧ или молекулярно-генетического тестирования на чувствительность к рифампицину, после чего при необходимости проводят коррекцию схемы. Продолжительность курса лечения зависит от случая туберкулеза (таблица 1).

 

Таблица 1 – Режим 1 (стандартный) для лечения больных туберкулезом

(УКП МП «Туберкулез». утв. прик. МЗ ДНР от 13.1.2016 № 1191)

 

 

Случаи туберкулеза	Интенсивная фаза	Поддерживающая фаза(ежедневно или через день)
Новые и Повторные (1-3 кат)	2 HRZE	4 HR или 4 H3R3
Тубменингит Костно-суставной Генерализованный	2-5 HRZE 5 HRZE 2-5 HRZE	7-10 HR (ИФ + ПФ) до 12 мес. суммарно с ИФ
У ВИЧ-инфицированных	2-5 HRZE	6 HR

 

Продолжительность интенсивной и поддерживающей фаз лечения указывается в месяцах, но чаще определяется в дозах. Например, интенсивная фаза лечения: 2HRZE, поддерживающая – 4H₃R₃. Весь курс лечения: 2HRZE4H₃R_3. Большие цифры перед препаратами отражают продолжительность лечения в месяцах: 2 – в интенсивной фазе и 4 – в поддерживающей, всего – 6 месяцев. В среднем один месяц содержит 30 дней, поэтому в течение 2 месяцев больной должен принять сочетание указанных препаратов в течение 60 дней (60 раз), или получить 60 доз HRZE.

В ПФ маленькие цифры возле препаратов показывают, сколько раз в неделю можно принимать лечение – H₃R_3, то есть три раза в неделю. Таким образом, в фазу долечивания 4H₃R₃ больной в течение 4-х месяцев должен принять в общей сумме 54 дозы. Если маленьких цифр возле препаратов нет, например, 4HR, то лекарства принимаются ежедневно, и за 4 месяца ПФ больной должен принять 120 доз. Интермиттирующий режим не применяют для ВИЧ-инфицированных пациентов. Если больной пропускает прием препаратов, то период нахождения в стационаре продлевают до тех пор, пока он не примет назначенное количество доз. Дозировки препаратов для взрослых пациентов рассчитывают в зависимости от веса (таблица 2).

 

Таблица 2 – Суточные дозы противотуберкулезных препаратов 1 ряда

 

Препараты	Рекомендованные дозы в мг/кг
	Ежедневно		Три раза в неделю
	мг/кг	Средние, гр	мг/кг	Средние, гр
Изониазид (H)	5 (4 –6)	0,3-0,45	10 (8 – 12)	0,6
Рифампицин (R)	10 (8 – 12)	0,6-0,75	10 (8 – 12)	0,75
Пиразинамид (Z)	25 (20 – 30)	1,5-2,0	35 (30 – 40)	2,5-3,0
Стрептомицин (S)	15 (12-18)	1,0	15 (12-18)	1,0
Этамбутол (E)	15 (15 – 20)	1,2-1,6	30 (20 – 35)	1,6-2,0

 

Для детей дозы также рассчитываются на кг веса:

• Изониазид – 5-10 мг/кг
• Рифампицин – 10-20 мг/кг, но не более 600 мг/сутки
• Пиразинамид – 10-20 мг/кг

· Этамбутол – 15 мг/кг

К концу ИФ лечения у большинства больных с ранее положительным мазком бактериовыделение прекращается, т.е. мазок становится отрицательным. В этом случае, а также при отсутствии бактериовыделения с самого начала, ИФ может быть завершена, больного переводят в ПФ и выписывают из отделения, где он будет продолжать лечение в амбулаторных условиях.

При тяжелых формах туберкулеза продолжительность ИФ может составлять более 60 доз (см. таблицу 1). ИФ продлевают свыше 60 доз, если у больного продолжается бактериовыделение, при распространенных и деструктивных формах туберкулеза легких. Если возникает необходимость в продлении ИФ, то каждый раз прибавляют по 30 доз, поэтому в сумме продолжительность ИФ может составлять 90, 120,150 доз.

Режим 2 (стандартизованный) предназначен для лечения такого туберкулеза, когда по данным ТЛЧ выявлена устойчивость МБТ к изониазиду, но чувствительность к рифампицину сохранена (таблица 3).

 

Таблица 3 – Режим 2 (стандартизованный) для лечения изониазид-устойчивого туберкулеза (УКП МП «Туберкулез». утв. прик. МЗ ДНР от 13.1.2016 № 1191)

 

 

Случаи туберкулеза	Интенсивная фаза	Поддерживающая фаза
Новые и повторные (1-2 кат)	3KmRZLfx + [E] или [Pt]	6ZRLfx + [E] или [Pt]
Туберкулез/ВИЧ	3KmRZLfx + [E] или [Pt]	9 Z R Lfx +[E] или [Pt]

 

Режим химиотерапии должен содержать не менее 5 противотуберкулезных препаратов. В схеме обязательно остаются препараты 1 ряда (рифампицин и пиразинамид), которые усиливаются препаратами 2 ряда – одним из группы инъекционных (канамицин, стрептомицин, амикацин, капреомицин) и одним – из группы фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин). Последним пятым препаратом схемы может быть этамбутол (1 ряд), если к нему сохранена чувствительность, а есть не сохранена, то – протионамид или этионамид (2 ряд). Стандартная длительность ИФ составляет 90 доз, ПФ – 180 доз (для ВИЧ-инфицированных – 270 доз).

Режим 3 (стандартизованный) предназначен для лечения туберкулеза в том случае, если по данным ТЛЧ у туберкулезных микобактерий имеется устойчивость к рифампицину, но чувствительность к изониазиду сохранена. Такое сочетание обозначается как рифампицин-устойчивый туберкулез или РУ-ТБ (таблица 4).

 

Таблица 4 – Режим 3 (стандартизованный) для лечения рифампицин-устойчивого туберкулеза (УКП МП «Туберкулез». утв. прик. МЗ ДНР от 13.1.2016 № 1191)

 

Случаи туберкулеза	Интенсивная фаза	Поддерживающая фаза
Новые и Повторные (1-2 кат)	3Km Н ZLfx + [E] или [Pt]	6ZН Lfx + [E] или [Pt]
Туберкулез/ВИЧ	3Km Н ZLfx + [E] или [Pt]	9 Z Н Lfx +[E] или [Pt]

Режим 3 имеет те же базовые принципы формирования схем лечения, но с заменой в соответствующих позициях «рифампицина» на «изониазид». Продолжительность ИФ и ПФ также является аналогичной.

Режимы 4 предназначены для лечения больных МРТБ и РРТБ. Поскольку из арсенала лечения больных исключаются сразу два главных и самых эффективных препаратов 1 ряда (изониазид и рифампицин), схемы лечения для больных МРТБ и РРТБ вынужденно компенсируются большим количеством препаратов и более длительным их приемом. В соответствии с рекомендациями ВОЗ и учетом регионального опыта, наиболее рациональными являются следующие режимы: стандартный, стандартизованный и индивидуальный.

Стандартный режим химиотерапии назначают тогда, когда есть высокий риск мультирезистентного туберкулеза (см. выше), но еще нет результатов ТЛЧ. Также этот режим назначают, когда результаты ТЛЧ есть, и по ним диагностируют мультирезистентность, но нет данных о резистентности МБТ к ПТП 2-го ряда: фторхинолонам и аминогликозидам.

Стандартный режим применяют у больного до того момента, пока из бактериологической лаборатории не придут результаты его собственного ТЛЧ, после чего формируют индивидуальный режим лечения согласно данным теста. Если нет возможности выполнить ТЛЧ больные получают стандартный режим в течение всего курса лечения. Формирование стандартных режимов осуществляют на основании распространенности медикаментозной резистентности по данным страны/региона (в круглых скобках приведены альтернативные препараты):

8 Z Km ( или Am ) Lfx Pt ( или Et ) Cs ( или PAS ) / 12 Z Lfx Pt (Et) Cs (PAS)

Стандартизованный режим базируется на стандартном режиме, но имеет элементы индивидуальности, зависящие от результатов ТЛЧ. Его применяют в тех случаях, когда по результатам ТЛЧ имеется устойчивость к препаратам из двух наиболее активных групп 2-го ряда – фторхинолонам или аминогликозидам. В этих режимах предусматривается большее количество препаратов, более длительный их прием, а в схемы лечения уже включаются бедаквилин, линезолид и другие препараты 5 группы. 

Индивидуальный режим предполагает индивидуальный подбор с учетом результатов ТЛЧ ко всем доступным ПТП 2 ряда. Если при этом не удается сформировать эффективную схему лечения из не менее, чем 4(5) препаратов, то больной по решению МРТБ-консилиума переводится на паллиативное лечение.

Максимальная длительность ИФ по индивидуальному режиму не должна превышать 10 месяцев, если после этого срока продолжается бактериовыделение и наблюдается прогрессирование туберкулезного процесса, больной по решению МРТБ-консилиума переводится на паллиативное лечение.

Эффективность лечения зависит от многих факторов: своевременной диагностики, дисциплинированности больного, контроля за приемом препаратов, чувствительности к ним туберкулезных микобактерий. Большое значение имеет хорошая переносимость противотуберкулезных препаратов.

Побочные действия противотуберкулезных препаратов первого ряда могут стать серьезным препятствием на пути излечения. Врач должен обследовать пациента перед назначением химиотерапии, контролировать состояние больного во время ее проведения, вовремя распознать побочные действия и проводить их коррекцию. Для этого необходимо знать основные свойства медикаментов, применяемых для лечения туберкулеза.

Изониазид: гидразид изоникотиновой кислоты. Оказывает бактерицидное действие, особенно на размножающиеся микробные клетки. Особенно эффективен при остро протекающих формах туберкулеза. Действует на внутри- и внеклеточно расположенные МБТ. Длительность действия изониазида после однократного приема колеблется от 6 до 24 ч.

Основными побочными эффектами изониазида являются изменения со стороны центральной и периферической нервной системы: заторможенность, сонливость, бессонница, парестезии, периферические полиневриты, судороги. Иногда препарат может вызвать нарушения функции печени, развитие сидеробластной анемии. Профилактика и лечение побочных эффектов заключается в назначении больших доз пиридоксина (Витамин В₆), а также тиамина, глутаминовой кислоты. Противопоказан при тяжелых поражениях нервной системы: эпилепсии, склонности к судорожным припадкам, ранее перенесенном полиомиелите.

Рифампицин: антибиотик широкого спектра действия. Действует бактерицидно. Уничтожает МБТ, которые быстро и медленно размножаются, а также персистирующие формы. Влияет преимущественно на внеклеточно расположенные микобактерии. В легких его концентрация в 100 раз превышает минимальные ингибирующие концентрации для МБТ.

Основные побочные эффекты рифампицина возникают со стороны печени: повышение активности трансаминаз, содержания билирубина, развитие лекарственного гепатита, диспепсические расстройства. Иногда возникают аллергические реакции (в том числе медикаментозная лихорадка), острая почечная недостаточность, миалгии, артралгии, гематологические нарушения. Профилактика поражений печени заключается в назначении гепатопротекторов (эссенциале, легалон, гептрал, урсодезоксихолевая кислота), препаратов глутаминовой кислоты (глутаргин) и средств, улучшающих метаболизм печеночных клеток (рибоксин, метионин, витамины). Аллергические реакции купируются антигистаминными препаратами (димедрол, диазолин),

Перед началом лечения с применением рифампицина необходимо проверить функцию печени и контролировать ее на протяжении всего периода терапии. Для этого в крови определяют содержание билирубина, активность трансаминаз (АсТ и АлТ), выполняют тимоловую пробу. Рифампицин следует с осторожностью применять у больных с поражением печени. Тяжелые заболевания печени являются противопоказаниями к его применению.

Вместо рифампицина по показаниям могут применяться новые рифампицин-содержащие препараты: рифабутин, рифапентин.

Пиразинамид: амид пиразинкарбоновой кислоты. Действует бактерицидно на медленно размножающиеся и персистирующие формы МБТ. Уничтожает внутри- и внеклеточно расположенные микобактерии. Активен в кислой среде казеозных масс и зонах острого воспаления. Хорошо проникает во все жидкости и ткани, через развивающуюся соединительную ткань. Способен избирательно накапливаться в очаге поражения, в том числе в казеозно измененных лимфатических узлах, туберкулемах.

Основные побочные эффекты при приеме пиразинамида возникают со стороны костно-мышечной системы и вызваны повышением в крови уровня мочевой кислоты: боль в мышцах, боль и отечность суставов. Гиперурикемия может способствовать развитию мочекаменной болезни. Поэтому перед началом лечения пиразинамидом необходимо определить в крови уровень мочевой кислоты. Пиразинамид гепатотоксичен, при его приеме могут возникнуть нарушения показателей печеночных проб, токсические гепатиты. Возможны также кожные высыпания. Покраснение кожи, особенно лица, не является токсической реакцией и не требует коррекции. Оно вызвано высвобождением при метаболизме препарата производных никотиновой кислоты, оказывающих периферическое сосудорасширяющее действие.

Профилактика и лечение: нестероидные противовоспалительные средства (диклофенак, нимесулид), десенсибилизирующие (димедрол, диазолин, кларитин, тиосульфат натрия), гепатопротекторы. Для коррекции гиперурикемии применяют аллопуринол. Тяжелые нарушение функции печени и подагра являются противопоказаниями к применению пиразинамида.

Этамбутол: оказывает бактерицидное действие только в больших дозах (24 мг/кг), является наименее активным в отношении МБТ. Действует на размножающиеся, внутри- и внеклеточные микобактерии. Предупреждает развитие резистентности МБТ к противотуберкулезным препаратам.

Основные побочные эффекты при лечении этамбутолом возникают со стороны зрительной функции: ретробульбарный неврит, снижение остроты зрения. Редко может повышаться вязкость мокроты. Профилактика и лечение: контроль зрительной функции, витамины группы В, отхаркивающие, протеолитические ферменты. Этамбутол противопоказан лицам с тяжелым поражением органов зрения. Для решения вопроса о возможности применения этамбутола таких больных следует проконсультировать у офтальмолога. 

Побочные действия противотуберкулезных препаратов второго ряда развиваются достаточно часто, что связано с длительностью их приема, высокими дозировками, большой медикаментозной нагрузкой на организм.

1. Инъекционные: аминогликозиды (стрептомицин, канамицин, амикацин), капреомицин. Назначают пациентам с химиорезистентным туберкулезом, если по данным ТЛЧ к этим препаратам имеется чувствительность или их клиническая эффективность подразумевается (например, еще не получены результаты ТЛЧ, больной ранее от туберкулеза ними не лечился). Если достоверно определена чувствительность к стрептомицину, целесообразно отдавать предпочтение этому препарату из-за его низкой стоимости и высокой эффективности. Амикацин имеет 100% перекрестную резистентность с канамицином. Если определяют резистентность МБТ к стрептомицину и канамицину, следует применять капреомицин. Все препараты данной группы имеют примерно равную эффективность в отношении МБТ.

Аминогликозиды (стрептомицин, канамицин, амикацин) имеют относительно слабое бактерицидное действие, менее эффективны в кислой среде и внутриклеточно. Основные побочные эффекты – токсическое воздействие на органы слуха и почки (ото- и нефротоксической действие). У пожилых людей могут вызывать поражение сердца. Иногда возникают аллергические реакции, в том числе лекарственная лихорадка. Профилактика и лечение: дезинтоксикационная терапия, витамины, десенсибилизирующие, метаболические средства. Противопоказаны при тяжелых заболеваниях почек, нарушении слуха, сердечной патологии. Не назначают во время беременности.  

Капреомицин не относится к классу аминогликозидов, поэтому не имеет с ними перекрестной резистентности. Основные характеристики, побочные действия, показания и противопоказания являются такими же, как и для аминогликозидов. 

2. Фторхинолоны: офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, гатифлоксацин. Фторхинолоны оказывают бактерицидное действие, нарушают процессы синтеза микобактериальной ДНК. Препараты этой группы следует назначать по результатам ТЛЧ. По бактерицидной активности в отношении МБТ in vitro и на животных моделях фторхинолоны распределяются следующим образом: моксифлоксацин = гатифлоксацин >левофлоксацин > офлоксацин. Фторхинолоны более позднего поколения (моксифлоксацин и левофлоксацин) являются более активными в отношении МБТ, имеют схожий профиль побочных эффектов и могут быть эффективными против штаммов, резистентных к офлоксацину.

Основные побочные действия развиваются со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, сонливость, плохие сновидения; также могут возникать фототоксичность, тендовагиниты, артропатия, реже – аллергические реакции (сыпь на коже), тошнота. Гатифлоксацин может вызывать развитие гипогликемии или гипергликемии у больных сахарным диабетом. Беременность и кормление грудью являются основными противопоказаниями к их применению.

3. Этионамид, протионамид: являются производными изоникотиновой кислоты, поэтому по структуре и свойствам близки к изониазиду, однако менее активны. Действуют бактериостатически. Основные побочные эффекты возникают со стороны желудочно-кишечного тракта: нарушение функции печени, стоматит, металлический привкус во рту, ухудшение аппетита, боль в животе, тошнота, рвота, диарея. Могут вызвать гипотиреоз, панкреатит. Противопоказания к применению: тяжелые заболевания печени, беременность, язвенная болезнь желудка и 12 п. кишки в активной фазе.

4. Парааминосалициловая кислота. Действует бактериостатически, нарушает синтез микобактериальной стенки, слабо влияет на МБТ, расположенные внутриклеточно. Бактериостатический эффект развивается только по отношению к микобактериям человеческого типа, PAS практически не влияет на МБТ бычьего типа. Наиболее часто побочные реакции наблюдаются со стороны желудочно-кишечного тракта: ухудшение аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, понос; возможны также аллергические реакции (крапивница, лихорадка, боль в суставах, астма, эозинофилия). Также, как этионамид и протионамид, парааминосалициловая кислота может вызвать гипотиреоз, поэтому их сочетание нежелательно. Препарат выводится в основном почками. Противопоказания к назначению: выраженная почечная недостаточность, тяжелые заболевания печени, язвенная болезнь желудка и 12 п. кишки.

5. Циклосерин. Оказывает бактериостатическое действие, нарушает синтез клеточной стенки микобактерии. Побочные реакции наблюдаются преимущественно со стороны нервной системы: головная боль, раздражительность, возбуждение, тревога, нарушение сна, галлюцинации, тремор, спутанность сознания, головокружение. Могут возникнуть судороги: от подергиваний мелких мышц до генерализованных судорожных припадков. Противопоказаниями являются эпилепсия, депрессия, тревожные состояния или психоз, выраженная почечная недостаточность, злоупотребление спиртными напитками.

6. Теризидон. Действует бактериостатически, механизм действия основан на угнетении синтеза клеточной стенки микобактерии. Широко распределяется в тканях и жидкостях организма, проникает в спинномозговую жидкость (80–100 % от концентрации в сыворотке). Побочные действия чаще наблюдаются со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, тремор, бессонница, чувство опьянения, судороги, депрессия. Возможны нарушения пищеварения, аллергические реакции. Противопоказания: органические заболевания ЦНС, тяжелая почечная недостаточность, беременность, кормление грудью.

Изменения в крови припроведении противотуберкулезной химиотерапии могут быть различными. При развитии аллергии в крови повышается содержание эозинофилов (от 6 до 50 %), что не всегда сопровождается расстройствами самочувствия. В дальнейшем могут появиться другие симптомы аллергии (зуд кожи, высыпания, отек Квинке).   Стойкая эозинофилия в периферической крови является показанием для коррекции проводимой терапии и включения десенсибилизирующих средств.

Одним из тяжелых осложнений противотуберкулезной химиотерапии являются лейкопенические реакции вплоть до развития агранулоцитоза. При этом в крови резко снижено общее количество лейкоцитов (до 1000 кл/мкл и ниже), наблюдается относительный лимфоцитоз, достигающий в ряде случаев 90 %. В начале заболевания и в более легких случаях развивается угнетение только гранулоцитарного ростка, красная кровь и количество тромбоцитов остаются в пределах нормы. В дальнейшем могут присоединиться тромбоцитопения и нормохромная, реже гиперхромная, анемия.

Проявлением токсического воздействия на костный мозг противотуберкулезных препаратов (чаще всего изониазида, пиразинамида, циклосерина) является сидеробластная анемия. Она является следствием развивающейся недостаточности пиридоксина, что ухудшает усвоение железа и нарушает процессы созревания эритроцитов. В результате в крови наблюдается картина гипохромной микроцитарной анемии и появляются особые клетки – сидеробласты. Уровень сывороточного железа не изменяется или может быть даже повышен. Купировать патологические изменения позволяет введение больших доз пиридоксина.