Нежелательные лекарственные реакции

 Риск появления и выраженность нежелательных лекарственных реакций увеличиваются пропорционально дозе ГКС и продолжительности лечения. К числу нежелательных эффектов относят орофарингеальный кандидоз, изменение тембра голоса (дисфония), угнетение гипоталамогипофизарно-надпочечниковой системы, различные проявления синдрома Кушинга, снижение костной плотности у взрослых, развитие катаракты (пожилые) и глаукомы, появление капилляропатий и истончение кожного покрова [63] (табл. 3-6).

 Таблица 3-6. Риск нежелательных эффектов ингаляционных ГКС

Нежелательный эффект	Риск
Угнетение гипоталамогипофизарно­надпочечниковой системы	Минимальный при использовании БДП в дозах менее 1500 мкг/сут (у детей менее 400 мкг/сут) или эквивалентных доз других иГКС
Остеопороз	Умеренный, но статистически значимый уже при дозе 500 мкг/сут*
Нарушение углеводного и липидного обмена	Низкий, клинически значимые нарушения отмечаются только при дозах более 1000 мкг/сут*
Истончение кожи	Может отмечаться уже при приеме 400 мкг/сут*
Геморрагическая сыпь
Дисфония	Встречается часто, но обычно не имеет клинического значения
Кандидоз полости рта и глотки	Менее 5%
Задержка роста	Противоречивые данные, трудно отделить влияние ГКС от влияния заболевания

* Дозы приведены в пересчете на БДП.

Дисфония (охриплость голоса) встречается в той или иной степени почти у половины больных, принимающих ингаляционные ГКС в виде дозированного аэрозоля. Причина дисфонии заключается в миопатии мышц гортани. Применение спейсера не уменьшает риска развития этого нежелательного явления, однако после отмены ГКС дисфония исчезает [64]. Другим частым нежелательным эффектом ГКС является развитие системного кандидоза (риск кандидоза имеет дозозависимый характер). Ингаляции через спейсер и полоскание полости рта после ингаляции достоверно снижают риск этой инфекции [65]. Все остальные нежелательные явления при использовании ГКС встречаются значительно реже.

 Особенно остро встает вопрос о безопасности иГКС у детей. В частности, предметом постоянной дискуссии является задержка роста у детей, принимавших иГКС [63]. Исследования показывают, что влияние ингаляционных ГКС на рост может колебаться от слабого замедления роста в течение первого года лечения [66] до отсутствия долгосрочного влияния на рост во взрослом состоянии [67].

 

 type: dkli00041

ТЕОФИЛЛИН

 История применения теофиллина для терапии бронхообструкции насчитывает уже более 60 лет. Препарат обладает выраженным бронхолитическим действием, механизм которого заключается в неселективном ингибировании всех подтипов фосфодиэстеразы.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОДИНАМИКА

 Фосфодиэстераза в клетках дыхательных путей отвечает за снижение концентрации:

 ---циклического аденозинмонофосфата (вторичный мессенджер, вызывающий бронходилатацию);

 ---циклического гуанозинмонофосфата (обладает противовоспалительным эффектом).

 Теофиллин в терапевтических дозах снижает активность фосфодиэстеразы лишь на 15%, чего, однако, достаточно для выраженного бронхолитического действия [68]. Кроме того, теофиллин выступает в качестве антагониста аденозиновых рецепторов [69], стимулирует высвобождение катехоламинов в нервных окончаниях [70], ингибирует активность простагландинов [71] и фактора некроза опухолей альфа [72] и повышает эффективность ГКС. Благодаря этому теофиллин обладает не только бронхолитическим дозозависимым действием, но и слабым противовоспалительным эффектом, а также стимулирует диафрагмальное дыхание [73].

 Бронхолитический эффект теофиллина зависит от дозы. В терапевтических концентрациях препарат не достигает максимально возможного эффекта.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

 Достоинства препарата существенно ограничены тем обстоятельством, что теофиллин обладает очень узким диапазоном терапевтической концентрации (от 10 до 15 - 20 мкг/мл); кроме того, на фармакокинетику теофиллина оказывает разнонаправленное влияние большое число различных факторов. Таким образом, безопасное применение теофиллина возможно лишь при индивидуальном подборе дозы и требует проведения терапевтического мониторинга концентрации препарата в крови.

 Теофиллин при приеме внутрь относительно быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, при этом достигая в плазме приблизительно таких же концентраций, что и при внутривенном введении. Метаболизм препарата происходит в печени путем окисления и метилирования. Период полувыведения теофиллина у взрослых составляет около 8 - 9 ч, однако эта величина подвержена существенным индивидуальным вариациям (табл. 3-7).

 Таблица 3-7. Факторы, влияющие на продолжительность периода полувыведения теофиллина [74]

 

Состояние больного, клиническая ситуация	Период полувыведения, ч
Здоровые некурящие	4–16 (в среднем 8,7)
Дети	3,5
Цирроз печени и хроническая сердечная недостаточность (ХСН)	20–30
После вакцинации БЦЖ и противогриппозной вакциной У больных с hеrреs zоstеr, пневмонией У больных с хроническим легочным сердцем При приеме пищи, богатой белками и витаминами	Удлинение
Курящие	4,4–5
При приеме кофеинсодержащих напитков У больных с гипертиреозом	Уменьшение

 

 Некоторые параметры фармакокинетики теофиллина также зависят от времени суток. Так, при приеме препарата внутрь в утренние часы максимальная концентрация в плазме наблюдается уже через 2 ч. В вечерние часы для достижения пиковой концентрации может потребоваться в 2 - 3 раза больший промежуток времени.

 Многие лекарственные средства, влияющие на активность изоферментов цитохрома P450, оказывают существенное влияние на клиренс теофиллина, модифицируя его печеночный метаболизм. Например, аллопуринол в дозе 600 мг/сут снижает клиренс теофиллина на 25%, эритромицин к 5му дню приема уменьшает величину клиренса теофиллина на 25%, олеандомицин - на 50%, гормональные контрацептивы - в среднем на 30%, а циметидин - на 40%. Эффект циметидина проявляется через 24 ч после начала приема и исчезает только через 3 дня после его отмены. Рифампицин и дифенин способны увеличить клиренс креатинина на 50 - 75%.