Изменение мукоцилиарного клиренса при различной патологии легких

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА

 Гиперсекреция слизи - хорошо известный механизм манифестации БА. Продукция мокроты - основной симптом при БА, особенно в период обострения, что определяет снижение функциональных показателей, в частности ОФВ₁. У больных БА среднетяжелой и тяжелой степени имеет место более выраженная бокаловидно-клеточная гиперплазия, а также большее количество секрета, содержащегося в клетках. Гиперсекреция слизи является одним из факторов риска смертельного исхода, фатальная БА часто ассоциирована с наличием слизистых пробок в дыхательных путях. Наличие эозинофилов при БА приводит к усилению продукции муцина эпителиальными клетками бронхов, однако этот процесс не связан с аллергениндуцированной бокаловидно-клеточной гиперплазией [58]. Напротив, появление T_x2 (CD4⁺лимфоцитов) приводит к развитию бокаловидно-клеточной гиперплазии, этот процесс происходит при участии цитокинов, в частности ИЛ13. Вероятно, ИЛ13 активирует MMP, которые способствуют адгезии про-TGFальфа на поверхности эпителия, инициируя каскад EGRF [59].

ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ И КУРЕНИЕ

 В последнее время было показано, что гиперсекреция слизи играет важную роль при обострении ХОБЛ и ассоциирована со снижением ОФВ₁.

 Курение также является потенциальным стимулом для развития бокаловидно-клеточной гиперплазии и гиперсекреции слизи. Курение усиливает экспрессию ИЛ8 эпителиальными клетками с последующим притоком нейтрофилов. Содержащиеся в табачном дыме активные формы кислорода также могут вносить вклад в процесс усиления секреции слизи [60, 61].

ПОЛИПЫ НОСА

 Полипоз носа - результат хронического воспалительного процесса в верхних дыхательных путях, чаще всего встречается при аллергических заболеваниях, муковисцидозе и хронической инфекции. MUC5AC - основной муцин, экспрессируемый бокаловидными клетками при полипозе. Показано, что каскад EGFRзависимых реакций играет важную роль в продукции секрета при полипозе. Так, было продемонстрировано, что число бокаловидных клеток и внутриклеточное содержание MUC5AC в EGFRпозитивных полипах выше по сравнению с EGFRнегативными, что было связано с повышенной экспрессией нейтрофилами TNFальфа, индуцирующим экспрессию EGFR [62].

МУКОВИСЦИДОЗ

 При муковисцидозе происходит активная продукция вязкого секрета, который скапливается в дыхательных путях, что и является основной причиной развития хронического бактериального воспаления. Дефект трансмембранного белка регулятора муковисцидоза (CFTR) приводит к снижению содержания воды в секрете, вырабатываемом серозными клетками бронхиальных желез, что определяет вязкость секрета, последующее снижение мукоцилиарного клиренса и нарушение эвакуации секрета [63].

ПЕРВИЧНАЯ ЦИЛИАРНАЯ ДИСКИНЕЗИЯ (ПЦД)

 При ПЦД (синдроме Зиверта - Картагенера) имеет место нарушение двигательной способности реснитчатого аппарата цилиндрических эпителиальных клеток, что может быть связано с нарушением строения ресничек - утратой радиальных выростов и транслокацией микротрубочек. В настоящее время идентифицирован один из генов, ответственный за развитие ПЦД - ген денеина промежуточной цепочки - IC78. Подвижность ресничек может нарушаться в разной степени - от полной их неподвижности до некоторого снижения двигательной функции, что является причиной частых респираторных инфекций [64].

 

 type: dkli00064

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

 Гиперпродукция и накопление слизи в воздухоносных путях является проявлением множества хронических заболеваний легких, включая ХОБЛ, БА, бронхоэктатическую болезнь, муковисцидоз, ПЦД, полипы носа. Увеличение объема секрета в дыхательных путях и нарушение его эвакуации может явиться причиной воспаления, развития дыхательной недостаточности, смерти пациентов. Гиперсекреция слизи может быть связана с действием вредных факторов, бактерий, вирусов, аллергенов, высокой концентрации кислорода. Понимание клеточных и молекулярных механизмов продукции секрета способствует разработке рациональной патогенетической терапии при заболеваниях легких.

9

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

 1. Lucas A.M., Douglas L.C. Principles underlying ciliary activity in the respiratory tract. II. A comparison of nasal clearance in man, monkey and other mam-mals//Arch. Otolaryngol.- 1934.-Vol. 20.- P. 518-541.

 2. Sleigh M. Mucus Propulsion. - In: The lung: Scientific Fundations/Eds: R.G.Crystal, J.B.West et al. -New York: Raven Press, Ltd, 1991.-Vol. 1.-P. 189-197.

 3. Nadel J.A. New approaches to regulation of fluid secretion in airways//Chest [Suppi]. - 1981. - Vol. 80. - P. 849-851.

 4. Федосеев Г.Б. Проходимость бронхов и ее регуля ция. - В кн: Физиология дыхания/Отв. ред И.С.Бреслав, Г.Г.Исаев. - СПб.: Наука. -1994.-С. 105-139.

 5. Каминская Г.О. Нереспираторные функции легких. - В кн: Клеточная биология легких в норме и при патологии. Под ред. В.В.Ерохина, Л.К.Романовой. - М.: Медицина, 2004. - с.57-71.

 6. Николова П. Храчки и мукусна система // Пневмол. Фтизиатр. (Болгария).- 1979.- Т.16. - с.139-142.

 7. Carlstedt I. "Normal" respiratory mucin // Europ. J. Respir. Dis. - 1982. - Vol. 63. - P. 493-495.

 8. Ordonez CL, Khashayar R, Wong HH, et al: Mild and moderate asthma is associated with airway goblet cell hyperplasia and abnormalities in mucin gene expression. Am J Respir Crit Care Med 163:517-523, 2001.

 9. Groneberg DA, Eynott PR, Oates T, et al: Expression of MUC5AC and MUC5B mucins in normal and cystic fibrosis lung. Respir Med 96:81-86, 2002.

 10. Davies JR, Hovenberg HW, Linden CJ, et al: Mucins in airway secretions from healthy and chronic bronchitic subjects. Biochem J 313(Pt 2):431-439, 1996.

 11. Li D, Wang D, Majumdar S, et al: Localization and up-regulation of mucin (MUC2) gene expression in human nasal biopsies of patients with cystic fibrosis. J Pathol 181:305-310, 1997.

 12. Chen Y, Zhao YH, Di YP, et al: Characterization of human mucin 5B gene expression in airway epithelium and the genomic clone of the amino-terminal and 5'-flanking region. Am J Respir Cell Mol Biol 25:542-553, 2001.

 13. Сыромятникова Н.В., Гончарова В.А., Котенка Т. В. Метаболическая активность легких. -Л., 1987.

 14. Roussel P., Degand P., Lamblin G. et al. Biochemical definition of human tracheobronchial mucus // Lung. - 1978. - Vol. 154. - P. 241-260.

 15. Richardson P.S., Peatfield A.S. Protection of the respiratory tract - mucus production: a review // J. Royal Soc. Med. - 1980. - Vol. 73. - P. 123-126.

 16. Nadel J.A. Regulation of airway secretions // Chest. - 1985. - Vol. 87, N 1 (suppl.). - P. 111S-113S.

 17. Joris L., Dab I., Quinton P.M. Elemental composition of human airway surface fluid in healthy and diseased airways // Amer. Rev. Respir. Dis. - 1993. - Vol. 148. - P. 1633-1637.

 18. Puchelle E., Girard F., Polu J.M. et al. Physiopathologie de 1'hypersecretion bronchique chronique // Sem. Hop. (Paris).-1979.-Vol. 55.-N 5-6. - P. 273-283.

 19. Barth J. Proteine auf der Bronchialschleimhaut Spezifi-sche und Unspezifische Faktoren der Lokalen Ab-wehr. // Attemwegs-Lungenkr. - 1988. - Bd 14. - S. 258-265.

 20. Harbitz 0., Jenssen A.O., Smidstrod 0. Lysozyme and lactoferrin in sputum from patients with chronic obstructive lung disease // Europ. Respir. Dis. - 1984.-Vol. 65.-P. 512-520.

 21. Sant'Ambrogio G, Widdicombe J: Reflexes from airway rapidly adapting receptors. Respir Physiol 125:33-45, 2001.

 22. Sullivan CE, Kozar LF, Murphy E, et al: Arousal, ventilatory, and airway responses to bronchopulmonary stimulation in sleeping dogs. J Appl Physiol 47:17-25, 1979.

 23. Dirksen E.R., Sanderson N.J. Regulation of ciliary activity in the mammalian respiratory tract//Biorheology.- 1989.-Vol. 26.-P. 530.

 24. Massague J, Pandiella A: Membrane-anchored growth factors. Annu Rev Biochem 62:515-541, 1993.

 25. Puddicombe SM, Polosa R, Richter A, et al: Involvement of the epidermal growth factor receptor in epithelial repair in asthma. FASEB J 14:1362-1374, 2000.

 26. Shao MX, Nakanaga T, Nadel JA: Cigarette smoke induces MUC5AC mucin overproduction via tumor necrosis factor-альфа converting enzyme in human airway epithelial (NCI-H292) cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 287:L420-L427, 2004.

 27. Takeyama K, Jung B, Shim JJ, et al: Activation of epidermal growth factor receptors is responsible for mucin synthesis induced by cigarette smoke. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 280:L165-L172, 2001.

 28. Fischer BM, Voynow JA: Neutrophil elastase induces MUC5AC gene expression in airway epithelium via a pathway involving reactive oxygen species. Am J Respir Cell Mol Biol 26:447-452, 2002.

 29. Kim JH, Lee SY, Bak SM, et al: Effects of matrix metalloproteinase inhibitor on LPS-induced goblet cell metaplasia. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 287:L127-L133, 2004.

 30. Takeyama K, Agusti C, Ueki I, et al: Neutrophil-dependent goblet cell degranulation: Role of membrane-bound elastase and adhesion molecules. Am J Physiol 275:L294-L302, 1998.

 31. Sommerhoff CP, Nadel JA, Basbaum CB, et al: Neutrophil elastase and cathepsin G stimulate secretion from cultured bovine airway gland serous cells. J Clin Invest 85:682-689, 1990.

 32. Agusti C, Takeyama K, Cardell LO, et al: Goblet cell degranulation after antigen challenge in sensitized guinea pigs: Role of neutrophils. Am J Respir Crit Care Med 158:1253-1258, 1998.

 33. Hermiston ML, Gordon JI: In vivo analysis of cadherin function in the mouse intestinal epithelium: Essential roles in adhesion, maintenance of differentiation, and regulation of programmed cell death. J Cell Biol 129:489-506, 1995.

 34. Tinkle CL, Lechler T, Pasolli HA, et al: Conditional targeting of E-cadherin in skin: Insights into hyperproliferative and degenerative responses. Proc Natl Acad Sci USA 101:552-557, 2004.

 35. Marshall CJ: Specificity of receptor tyrosine kinase signaling: Transient versus sustained extracellular signal-regulated kinase activation. Cell 80:179-185, 1995.

 36. Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY, et al: Eosinophilic inflammation in asthma. N Engl J Med 323:1033-1039, 1990.

 37. Fahy JV, Corry DB, Boushey HA: Airway inflammation and remodeling in asthma. Curr Opin Pulm Med 6:15-20, 2000.

 38. Lamblin C, Gosset P, Tillie-Leblond I, et al: Bronchial neutrophilia in patients with noninfectious status asthmaticus. Am J Respir Crit Care Med 157:394-402, 1998.

 39. Boers JE, Ambergen AW, Thunnissen FB: Number and proliferation of Clara cells in normal human airway epithelium. Am J Respir Crit Care Med 159:1585-1591, 1999.

 40. Kim S, Shim JJ, Burgel PR, et al: IL-13-induced Clara cell secretory protein expression in airway epithelium: Role of EGFR signaling pathway. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 283:L67-L75, 2002.

 41. Ji CM, Royce FH, Truong U, et al: Maternal exposure to environmental tobacco smoke alters Clara cell secretory protein expression in fetal rat lung. Am J Physiol 275:L870-L876, 1998.

 42. Kim CH, Song KS, Koo JS, et al: IL-13 suppresses MUC5AC gene expression and mucin secretion in nasal epithelial cells. Acta Otolaryngol 122:638-643, 2002.

 43. Pilette C, Godding V, Kiss R, et al: Reduced epithelial expression of secretory component in small airways correlates with airflow obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 163:185-194, 2001.

 44. Van Vyve T, Chanez P, Bernard A, et al: Protein content in bronchoalveolar lavage fluid of patients with asthma and control subjects. J Allergy Clin Immunol 95:60-68, 1995.

 45. Nord M, Schubert K, Cassel TN, et al: Decreased serum and bronchoalveolar lavage levels of Clara cell secretory protein (CC16) is associated with bronchiolitis obliterans syndrome and airway neutrophilia in lung transplant recipients. Transplantation 73:1264-1269, 2002.

 46. Kundu GC, Mantile G, Miele L, et al: Recombinant human uteroglobin suppresses cellular invasiveness via a novel class of high-affinity cell surface binding site. Proc Natl Acad Sci USA 93:2915-2919, 1996.

 47. Martin TR, Pistorese BP, Chi EY, et al: Effects of leukotriene B4 in the human lung: Recruitment of neutrophils into the alveolar spaces without a change in protein permeability. J Clin Invest 84:1609-1619, 1989.

 48. Bicknell S, van Eeden S, Hayashi S, et al: A non-radioisotopic method for tracing neutrophils in vivo using 5'-bromo-2'-deoxyuridine. Am J Respir Cell Mol Biol 10:16-23, 1994.

 49. Kettritz R, Gaido ML, Haller H, et al: Interleukin-8 delays spontaneous and tumor necrosis factor-alpha-mediated apoptosis of human neutrophils. Kidney Int 53:84-91, 1998.

 50. McDonald PP, Fadok VA, Bratton D, et al: Transcriptional and translational regulation of inflammatory mediator production by endogenous TGF-beta in macrophages that have ingested apoptotic cells. J Immunol 163:6164-6172, 1999.

 51. Stockley RA, Hill SL, Morrison HM, et al: Elastolytic activity of sputum and its relation to purulence and to lung function in patients with bronchiectasis. Thorax 39:408-413, 1984.

 52. Kim S, Nadel JA: Role of neutrophils in mucus hypersecretion in COPD and implications for therapy. Treat Respir Med 3:147-159, 2004.

 53. Boucher RC, Van Scott MR, Willumsen N, et al: 3. Epithelial injury. Mechanisms and cell biology of airway epithelial injury. Am Rev Respir Dis 138:S41-S44, 1988.

 54. Li JD, Feng W, Gallup M, et al: Activation of NF-kappaB via a Src-dependent Ras-MAPK-pp90rsk pathway is required for Pseudomonas aeruginosa-induced mucin overproduction in epithelial cells. Proc Natl Acad Sci USA 95:5718-5723, 1998.

 55. Shao MX, Ueki IF, Nadel JA: Tumor necrosis factor alpha-converting enzyme mediates MUC5AC mucin expression in cultured human airway epithelial cells. Proc Natl Acad Sci USA 100:11618-11623, 2003.

 56. Jono H, Shuto T, Xu H, et al: Transforming growth factor-beta-Smad signaling pathway cooperates with NF-kappa B to mediate nontypeable Haemophilus influenzae-induced MUC2 mucin transcription. J Biol Chem 277:45547-45557, 2002.

 57. Massion PP, Funari CC, Ueki I, et al: Parainfluenza (Sendai) virus infects ciliated cells and secretory cells but not basal cells of rat tracheal epithelium. Am J Respir Cell Mol Biol 9:361-370, 1993.

 58. Burgel PR, Lazarus SC, Tam DC, et al: Human eosinophils induce mucin production in airway epithelial cells via epidermal growth factor receptor activation. J Immunol 167:5948-5954, 2001.

 59. Booth BW, Adler KB, Bonner JC, et al: Interleukin-13 induces proliferation of human airway epithelial cells in vitro via a mechanism mediated by transforming growth factor-alpha. Am J Respir Cell Mol Biol 25:739-743, 2001.

 60. Gum JR Jr, Hicks JW, Gillespie AM, et al: Mouse intestinal goblet cells expressing SV40 T antigen directed by the MUC2 mucin gene promoter undergo apoptosis upon migration to the villi. Cancer Res 61:3472-3479, 2001.

 61. Repine JE, Bast A, Lankhorst I: Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease. Oxidative Stress Study Group. Am J Respir Crit Care Med 156:341-357, 1997.

 62. Burgel PR, Escudier E, Coste A, et al: Relation of epidermal growth factor receptor expression to goblet cell hyperplasia in nasal polyps. J Allergy Clin Immunol 106:705-712, 2000.

 63. Pilewski JM, Frizzell RA: Role of CFTR in airway disease. Physiol Rev 79:S215-S255, 1999.

 64. Чикина С.Ю. Патология мукоцилиарного клиренса при различных бронхолегочных заболеваниях. В кн.: Мукоактивная терапия / Под ред. А.Г.Чучалина. - М.: Атмосфера, 2006. - с.31-42.

document:

 $pr:

 version: 01-2007.1

 codepage: windows-1251

 type: klinrek

 id: kli17614815

 : 04.4. МАКРОФАГИ И ДЕНДРИТНЫЕ КЛЕТКИ ЛЕГКИХ

 meta:

 author:

 fio[ru]: Л.Н. Лепеха

 codes:

 next:

 type: dklinrek

 code: I.IV

 В системе защиты органов дыхания от проникновения чужеродного материала макрофаги легких (МЛ) выполняют роль эффекторов структурного гомеостаза, обеспечивающих постоянство внутренней среды. Они участвуют в реакциях врожденного и приобретенного специфического иммунитета, моделируют различные варианты воспаления, процессы восстановления паренхимы и стромы [1 - 4]. Различные стороны деятельности МЛ связаны с наличием у них поглотительной, секреторной и антигенпрезентирующей способностей, выраженность которых варьирует в разных субпопуляциях [5, 6]. Можно выделить четыре основные разновидности легочных мононуклеарных фагоцитов (МФ): 1) альвеолярные макрофаги (АМ), 2) бронхиальные макрофаги (БМ), 3) интерстициальные макрофаги (ИМ), 4) дендритные клетки (ДК). Все перечисленные субпопуляции имеют ряд общих признаков, которые отличают их от МФ других органов и в значительной степени связаны с адаптацией к аэробным условиям функционирования. Они поддерживают структурный гомеостаз соответствующих отделов органа и обеспечивают полноценность респираторной функции в целом. Изучение различных клинических аспектов морфофункционального состояния МЛ - перспективное направление современной диагностики и лечения многих воспалительных процессов.

 type: dkli00075