Иммунодефициты при вирусных инфекциях

Вирусная инфекция характеризуется тем, что генетическая информация вируса тесно связана с геномом инфицированной клетки. Вирусы обладают цитопатогенным действием или персистируют в клетках хозяина, повреждая их. Иммунные реакции на внедрение вирусов могут быть различными: уничтожение или инактивация самого вируса, без разрушения зараженных вирусом клеток; разрушение и элиминация модифицированных вирусом клеток хозяина с повреждениями органов и тканей; элиминация вируса и повреждение органов и тканей; отсутствие реакции на латентную персистенцию вирусов. Некоторые вирусы паразитируют непосредственно в клетках иммунной системы, повреждая их и вызывая иммунодефицит не только к своим антигенам, но и к возбудителям других инфекционных болезней.

Основу противовирусного эффекта составляют клетки системы иммунитета и интерфероны.

Интерфероны препятствуют размножению вируса в клетках. В ответ на интерфероны клетка синтезирует два энзима. Один из них олигоаденилатсинтетаза, продукт которой олигоаденилат активирует внутриклеточную рибонуклеазу, разрушающую вирусную РНК. Второй энзим - протеинкиназа, активирующаяся в присутствии двуспиральной РНК вируса, катализирует фосфорилирование (инактивацию) фактора, необходимого для инициации синтеза вирусных белков. Следовательно, интерфероны не блокируют проникновение вируса в клетку и противовирусный их эффект является опосредованным через изменение клеточного метаболизма.

Все вирусные антигены являются Т-зависимыми. Специфические антитела против вирусных антигенов, даже в низких концентрациях способны нейтрализовать вирус на этапе проникновения его через входные ворота в кровь до фиксации на клетках-мишенях (IgG, IgM), или при первичном попадании его на эпителий слизистых оболочек (IgA). Это объясняет высокую эффективность вакцинации для долговременной профилактики и эффективность введения специфических иммуноглобулинов для экстренной кратковременной профилактики при многих вирусных инфекциях (Н.И. Архипов, С.Ф. Чевелев, 1990; В.Н. Сюрин и др., 1991, с. 296). Вирусы уклоняются от элиминации клетками иммунной системы, изменяя антигенные свойства. Точечные мутации вызывают небольшие изменения, а большие изменения могут возникать в результате пересортировки сегментов генома или обмена генетическим материалом с другими вирусами, имеющими иных хозяев.

Антитела нейтрализуют свободные вирусные частицы и особенно эффективны в тех случаях, когда вирус находится в крови вне клеток-мишеней (Н.И. Архипов, С.Ф. Чевелев, 1990). Антитела же обеспечивают защиту и от повторного заражения. “Почкующиеся” вирусы, которые проникают в соседние клетки, минуя встречу с антителами, уничтожаются механизмами клеточного иммунитета. Инфицированные клетки начинают экспрессировать поверхностные вирусные антигены через короткое время после проникновения в них вируса. Т-киллеры взаимодействуют с клетками, инфицированными вирусами, оставляя на них часть своей цитолеммы, что приводит к повышению проницаемости клеток-мишеней. В результате нарушения Na⁺K⁺-насоса клетки, инфицированные вирусами, набухают и лизируются в результате осмотического шока. Быстрое уничтожение клеток-мишеней цитотоксическими Т-киллерами предотвращает репликацию вируса. При связывании вирусных антигенов со специфическими рецепторами, встроенными в мембрану Т-лимфоцита, Т-хелперы выделяют Т-хелперный фактор, активизирующий трансформацию В-лимфоцитов в антителосинтезирующие плазматические клетки, а также g-интерферон, предотвращающий заражение клеток, контактирующих с уже инфицированными клетками.

Защитная роль макрофагов против вирусных инфекций выражается не только в образовании трехклеточной системы с Т- и В-лимфоцитами, но и через фагоцитоз инфицированных вирусами клеток и комплексов антиген-антитело.

Однако вирусы чрезвычайно устойчивы к ферментным системам макрофагов, могут инфицировать их и использовать для своей репликации (В.В. Макаров, С.Ф. Чевелев, 1983; E. Burkhardt, H. Muller, 1987).

При развитии вирусной инфекции в организме выделяют фазы реагирования иммунной системы (Н.Д. Придыбайло, 1991, с. 42-43): 1-я фаза - активация, которая характеризуется некоторым подъемом иммунологических показателей; 2-я фаза - компенсация, при которой незначительно снижаются некоторые показатели при повышении других; 3-я фаза - декомпенсация, при которой резко снижается большинство показателей; 4-я фаза - восстановление, длительность которой зависит от вирулентности и продолжительности воздействия вируса, глубины иммунодепрессии и индивидуальных особенностей организма.

Вирусы могут препятствовать развитию иммунного ответа несколькими путями: вызывать некроз лимфоцитов (вирус инфекцонной бурсальной болезни); инфицировать лимфоциты и различными путями нарушать их функции (вирусы лейкоза, болезни Марека); продуцировать вирусные субстанции, препятствующие антигенному распознаванию или клеточной кооперации; вторично индуцировать иммуносупрессию образованием иммунных комплексов (Ю.Н. Федоров, О.А. Верховский, 1996, с. 36-43; Л.В. Ковальчук, А.Н. Чередеев, 1998). Поэтому течение почти всех вирусных болезней птиц с системной патологией сопровождается иммунодефицитами. При ослаблении иммунной защиты в организме создается фон для возникновения смешанной (ассоциативной) инфекции с активизацией условно-патогенной микрофлоры или с проникновением инфекта извне.

Выраженным иммунодепрессивным действием обладают многие вирусы (В.А. Лох и др., 1981; В.М. Апатенко, 1992).

Одним из вирусов, которые могут адсорбироваться на лимфоцитах и вызывать их необратимые морфофункциональные изменения, является вирус инфекционной бурсальной болезни (ИББ). Механизм развития иммунодепрессии у цыплят при данной болезни изучен достаточно полно. Установлено, что клетками - мишенями для репродукции вируса ИББ являются бластные формы В-лимфоцитов мозгового вещества лимфоидных узелков бурсы Фабрициуса цыплят (R. Somvanshi e.a., 1991; K.M. Lam, 1997). Вирус обладает выраженным цитопатическим действием, вызывает некроз лимфоидных узелков и воспалительные процессы в интерстиции бурсы Фабрициуса (B. Motyka, J.D. Reynolds, 1991; K.M. Lam, 1997). Некроз большого количества лимфоидных элементов обуславливает развитие вторичного иммунодефицита у переболевших птиц.

Кроме того, некроз и атрофия лимфоидной ткани при ИББ могут развиваться в тимусе (L. Vervelde, T.F. Davison, 1997), селезенке (Ma-Xiaoli, 1998; J.M. Sharma e.a., 1993), железе Гардера и слепокишечных миндалинах (N. Tanimura, J.M. Sharma, 1997). Доказана возможность репродукции вируса ИББ в макрофагах (I.J. Kim e.a., 1998; J.M. Sharma e.a., 1993) и микрофагах (E. Burkhart, H. Muller, 1987; K.M. Lam, 1998; M. Inoue e.a., 1999).

Латентное течение данной болезни сопровождается явлениями атрофии и делимфатизации бурсы Фабрициуса на фоне отсутствия или слабого проявления воспалительной и микро- и макрофагальной реакций в интерстиции органа (E. Burkhardt, H. Muller, 1987; R. Somvanshi, e.a., 1991). Эта форма ИББ характеризуется развитием иммунодефицитного состояния у цыплят, связанного с некрозом небольшого числа В-лимфоцитов (N. Croux e.a., 1991; M.J. Mc Cabe, S. Orrenius, 1992; A.C. Vasconcelos, K.M. Lam, 1994)..

Показано, что индуцируемый вирусом некроз популяции В-клеток мозговой зоны бурсы Фабрициуса, а также селезенки, железы Гардера и периферической крови обуславливает развитие иммунодефицитного состояния у птиц (B. Panigrachy e.a., 1986; O.E. Morales, W. Boclair, 1993; M. Inoue, e.a., 1994). Последствиями иммунодепрессивного действия вируса ИББ является активизация условно-патогенных инфекций (А.С. Алиев, 1991; Г.А. Красников и др., 1994;1996; J.J. Giambrone e.a., 1977; J.O.A. Okoye e.a., 1991).

На фоне вторичного иммунодефицита, сопровождающего латентное течение ИББ, у цыплят наблюдают вспышки вирусных болезней: болезни Марека (A. Goddard, 1982; C. Buscalglia e.a., 1989), инфекционной анемии (J.K. Rosenberger, S.S. Cloud, 1998), аденовирусного гепатита (A.S. Dhillon e.a., 1987), инфекционного бронхита (G. Thompson, S. Naqi, 1997; G. Thompson e.a., 1997; B.Y. Chen, C. Itakura, 1997; J.Jr. Gelb e.a., 1998).

Опасность иммунодепрессивного влияния вируса ИББ состоит не только в снижении иммунной реактивности организма птиц, но и в том, что вырабатывающиеся к различным антигенам антитела в функциональном отношении неполноценны (S.A. Naqi e.a., 1983).

Показано, что вакцинные штаммы вируса болезни Гамборо также обладают иммунодепрессивным действием и вызывают у иммунизированных цыплят явление вторичного иммунодефицита (А.С. Алиев, 1991; Г.А. Красников и др., 1994; 1996; И.Н. Громов, 2000, с. 46-172). Поэтому при введении живых вакцин против болезни Гамборо, даже слабо вирулентных штаммов, неизбежно возникают поражения лимфоидной ткани бурсы, тимуса, селезенки, железы Гардера и слепокишечных миндалин.

Г.А. Красников и др. (1994; 1996) установили, что коммерческие аттенуированные вакцины “Бурсин-2” и “Гамбовак” у восприимчивых цыплят вызывали поражения Фабрициевой бурсы, близкие к изменениям, развивающимся после заражения полевым штаммом вируса. Так, после однократного введения вакцинного штамма “Бурсин-2” авторы отмечали резкое уменьшение лимфоидных узелков в размере и сильную их делимфатизацию, вследствие чего исчезал корковый слой. В мозговом веществе лимфоидных узелков регистрировали фагоцитоз разрушенных клеток с образованием множества округлых полостей типа пчелиных сот, крупных очагов некроза не выявляли.

У дважды привитых цыплят повреждения Фабрициевой бурсы усиливались. Наблюдали почти полное исчезновение лимфоцитов, потерю узелкового строения органа, пролиферацию фибробластов и превращение бурсы в железистую структуру. В тимусе отмечали интенсивное поражение корковой зоны, ее атрофию и делимфатизацию, а в селезенке - ярко выраженную плазматизацию.

Спустя 20 дней после введения 6- и 12-дневным цыплятам вакцины “Гамбовак” авторы установили почти полную атрофию органа и утрату лимфоидной ткани. Выявляли уменьшение размеров узелков, многие из которых были лишены лимфоцитов. В результате лизиса макрофагов лимфоидные узелки имели пенистый вид, часто на их месте оставались кистозные или железистые образования. Поверхность складок становилась глубоко изрезанной, усиливалась выраженность их соединительнотканной основы. Использование гистологических методов при оценке безвредности импортных вакцин подчеркнуло необходимость разработки количественной гистологической оценки вирулентности вакцинных штаммов вируса. На основании полученных результатов и данных литературы авторы остановились на 5-балльной системе оценок.

И.Н. Громов (2000, с. 46-172) изучил изменения в органах иммунной системы цыплят, перорально вакцинированных против ИББ сухой живой вирус-вакциной из шт. “Д 78”. Показано, что иммунизация птиц вышеуказанной вакциной приводила к расширению мозговой зоны долек тимуса, уменьшению соотношения коркового и мозгового вещества, а также снижению удельного объема элементов лимфоидной ткани в органе. В бурсе Фабрициуса вакцинированных птиц развивалась атрофия отдельных лимфоидных узелков, происходившая главным образом за счет уменьшения коркового слоя. В мозговом веществе лимфоидных узелков бурсы отмечалось почти полное исчезновение лимфоцитов. В результате оно приобретало ячеистый вид, сформированный отростчатыми эпителиальными клетками. В более поздние сроки обнаруживались признаки акцидентальной трансформации органа: разрост межузелковой соединительной ткани, формирование на месте отдельных лимфоидных узелков железистых структур.

В слепокишечных миндалинах иммунизированных цыплят выявлено уменьшение числа лимфоидных узелков. Часть из них были атрофированы. Указанные процессы можно рассматривать как морфологический эквивалент приобретенного иммунодефицита у цыплят, способствующего активизации секундарных инфекций.

Результатом иммунодепрессивного действия вируса инфекционного бронхита является развитие акцидентальной инволюции в центральных органах иммунной системы птиц (А.П. Стрельников, 1987; G. Thompson, S. Naqi, 1997; G. Thompson e.a., 1997; B.Y. Chen, C. Itakura, 1997; J.Jr. Gelb e.a., 1998). Так, в корковом веществе долек тимуса отмечают делимфатизацию и псевдоэозинофилию. Размеры корковой зоны уменьшаются. В фабрициевой бурсе наблюдается уменьшение размеров лимфоидных узелков на фоне базофилии и активизации плазмоцитарной реакции. Морфологические изменения в органах иммунной системы при вакцинации птиц против инфекционного бронхита повторяют в общих чертах те изменения, которые проявляются при спонтанной форме болезни. Иммунодепрессивное действие вируса инфекционного бронхита способствует снижению иммунной защиты против возбудителей других инфекционных болезней. Поэтому чаще всего инфекционный бронхит протекает в ассоциации с инфекционным ларинготрахеитом, оспой, колибактериозом, пастереллезом и респираторным микоплазмозом (В.М. Апатенко, 1996, с. 136-137). При этом вирусу инфекционного бронхита отводят роль “спускового крючка”. Инфекционный бронхит может также ассоциироваться с CELO-инфекцией и другими слабопатогенными вирусными инфекциями.

Особый интерес представляют вирусные болезни, при которых в результате инфицирования лимфоцитов нарушаются их функции. Это лейкоз и болезнь Марека.

Болезнь Марека характеризуется как развитием параличей (классическая форма), так и лимфоидными опухолями внутренних органов и кожи (опухолевая форма). Подобные поражения возникают в результате усиленного роста лимфоидных клеток в нервной ткани, внутренних органах и коже. В центральных органах иммунной системы - тимусе и бурсе Фабрициуса, наоборот, обнаруживают потерю массы органа за счет уменьшения удельного объема элементов лимфоидной ткани (Н.Д. Придыбайло, 1991, с. 13; A. Goddard, 1982; C. Buscalglia e.a., 1989). В Фабрициевой бурсе может развиваться атрофия лимфоидных узелков, замена их на кисты или железы, разрастание межузелковой соединительной ткани. Нередко отмечают развитие опухолей во внутренних органах, характеризующихся пролиферацией лимфобластов, гистиоцитов и плазмоцитов.

В крови до 30 раз снижается концентрация сывороточного тимического факторa (L. Саuсhy, 1983), что указывает наважную роль тимуса в иммунопатологии этой болезни. У больных птиц отмечают отсутствие ответа на митогены, подавление Т-клеточной цитотоксичности, угнетение продукции IgG и функций макрофагов (Ю.Н. Федоров, О.А. Верховский, 1996, с. 40). Установлено синергическое взаимодействие между вирусом болезни Марека, возбудителями лейкоза и туберкулеза (В.М. Апатенко, 1996, с. 140-141). На фоне вторичного иммунодефицита, сопровождающего болезнь Марека, у птиц наблюдают вспышки инфекционного энцефаломиелита, инфекционного бронхита, респираторного микоплазмоза, колибактериоза и эймериоза.

При лейкозе кур обнаруживают диффузные или очаговые саловидные разрастания опухолевой ткани в Фабрициевой бурсе, селезенке, печени, почках, сердце и в других органах.

При гистологическом исследовании в тимусе, бурсе Фабрициуса и селезенке обнаруживают пролиферацию опухолевых клеток, формирующих опухолевый очаг, инфильтративный рост которого приводит к разрушению паренхимы (лимфоидной ткани) органов. Некрозы лимфоидной ткани ослабляют иммунную защиту, способствуют генерализации инфекции и дальнейшему опухолевому разрастанию (Н.Д. Придыбайло, 1991, с. 13). В результате супрессии лимфоцитов отмечается повышенная чувствительность к инфекциям (Ю.Н. Федоров, О.А. Верховский, 1996, с. 40).

Инфекционная анемия (цирковирусная инфекция) цыплят характеризуется тем, что у птиц в первую очередь поражаются клетки костного мозга (Y. Otaky e.a., 1988; J.K. Rosenberger, S.S. Cloud, 1998). В результате у больных цыплят развивается аплазия костного мозга с последующей атрофией бурсы Фабрициуса и тимуса. Поэтому чаще всего инфекционная анемия протекает в ассоциации с инфекционным ларинготрахеитом и инфекционным бронхитом.

Выраженными иммунодепрессивными свойствами обладают также вирусы ньюкаслской болезни и гриппа птиц. Указанные вирусы обладают пантропными свойствами. Местом их репродукции являются эндотелиальные клетки кровеносных сосудов, эпителиоциты печени, почек, легких, нервная ткань, а также лимфоциты. Поэтому данные болезни сопровождаются сходными иммунопатологическими изменениями в центральных и периферических органах иммунной системы - массовый некроз лимфоцитов, процессы деструкции лимфоидных узелков.

Сочетание вируса ньюкаслской болезни с другими возбудителями широко изучается в двух аспектах (В.М. Апатенко, 1996, с. 118). Прежде всего это проблема ассоциированной вакцинации с использованием живых вакцинных штаммов (J.J. Giambrone e.a., 1976). Эта проблема важна в связи с перспективностью устранения иммунодепрессивного действия указанных компонентов. Вторым важным аспектом является изучение взаимодействия вируса ньюкаслской болезни с другими инфекционными агентами. Стимулирующее взаимодействие, приводящее к усилению болезни, наблюдается при сочетании вирусов ньюкаслской болезни, инфекционного бронхита и инфекционного ларинготрахеита (J.J. Giambrone e.a., 1977). При циркуляции среди поголовья птиц вируса инфекционного энцефаломиелита применение вакцинного штамма “Н” вируса ньюкаслской болезни характеризовалось поствакцинальным осложнением. В случае ассоциации вируса ньюкаслской болезни с респираторным микоплазмозом происходит негативное влияние микоплазм на иммуногенез против ньюкаслской болезни. Иммунодепрессивные свойства вакцинного штамма вируса ньюкаслской болезни обуславливают обострение колибактериоза.

Сопутствующими инфекциями гриппа птиц являются респираторный микоплазмоз, колибактериоз, аспергиллез (В.М. Апатенко, 1996, с. 134)

Таким образом, вирусы оказывают иммунодепрессивное действие на организм птиц, вызывают развитие вторичного иммунодефицита, затрагивая клеточные и гуморальные факторы иммунитета, препятствуют развитию полноценного иммунного ответа на введение антигенов.