Классификация и функциональное значение гормонов

 

Эндокринная система представляет собой совокупность желез внутренней секреции, продуктами деятельности которых являются гормоны.

Гормоны - это вещества, выделяемые под влиянием специфических сигналов эндокринными железами и оказывающие, как правило, дистантное действие на функцию и обмен веществ других клеток. Характерным свойством гормонов является их высокая биологическая активность.

Любая функция клеток и организма регулируется комплексом гормонов, хотя главная роль принадлежит одному из них.

 

Гормоны чаще всего классифицируют по химической структуре:

1. амины (дофамин, адреналин, норадреналин)

2. йодтиронины (трийодтиронин, тироксин)

3. небелковые пептиды (АДГ,

4. белки (инсулин, глюкагон, гормон роста)

5. гликопротеины (фолликулостимулирующий гормон)

6. стероиды (тестостерон, альдостерон, глюкокортикоиды, метаболиты холекальциферола)

 

По функциональному признаку гормоны могут быть разделены на группы:

1. эффекторные (оказывают влияние непосредственно на объект-мишень)

2. тропные (регулируют выделение и синтез эффекторных гормонов, например тиреотропный гормон)

3. либерины (релизинг-гормоны) и статины (ингибитор-гормоны) – стимулируют и тормозят, соответственно, процессы синтеза и выделения гормонов

 

Существует классификация гормонов по вырабатывающим их железам (гипофизарные, кортикостероидные, половые и др.).

Синтез и секреция гормонов регулируются нервной системой либо непосредственно, либо через выделение других гормонов или гуморальных факторов. Роль «эндокринного мозга», регулирующего деятельность периферических желез внутренней секреции, в настоящее время отводят особой «гипофизиотропной» области гипоталамуса. Именно здесь многочисленные и разнообразные нервные сигналы чаще всего трансформируются в гуморальные. В гипоталамусе концентрируются нейроны, выделяющие в ответ на приходящие извне импульсы или нейромедиаторы особые рилизинг-гормоны в кровь портальной системы гипофиза. Эти рилизинг-гормоны действуют на специфические клеточные популяции передней доли гипофиза, стимулируя или тормозя выделение гипофизарных гормонов.

Важнейшую роль в регуляции гормональной секреции играет механизм обратной связи, заключающийся в том, что при избыточном содержании данного гормона в крови тормозится секреция его физиологических стимуляторов, а при его недостатке она усиливается. Частным проявлением механизма обратной связи является регуляция выделения гормона изменением самого систематизируемого параметра. Например, повышение уровня сахара в крови усиливает секрецию инсулина, который снижает содержание сахара. Выделение многих гормонов подчиняется определенным ритмам (суточным, сезонным, возрастным) или связано с некоторыми физиологическими состояниями (беременность, лактация, адаптация к новым условиям среды).

Ряд желез внутренней секреции получает и прямую секреторную инновацию (например, мозговой слой надпочечника, эпифиз). В других случаях (например, для щитовидной железы) такая иннервация играет второстепенную роль, поскольку основным регулятором активности железы оказывается тропный гормон гипофиза (в данном случае, тиреотропин).

Гормоны могут оказывать следующие влияния:

1. метаболическое (изменение обмена веществ)

2. морфогенетическое (стимулирующее влияние на формообразовательные процессы, дифференцировку, рост и т. д.)

3. кинетическое (стимуляция определённой деятельности исполнитнльных органов)

4. коррегирующее (изменение интенсивности функционирования органов и тканей)

Функции гормонов реализуются через следующие механизмы их действия.

1. Мембранный или локальный механизм – гормон действует на рецепторы мембраны, вызывает увеличение ее проницаемости для веществ, изменение концентрации которых в цитоплазме влияет на биохимические процессы в клетке и, следовательно, на ее функциональное состояние.

2. Мембранно-внутриклеточный или косвенный – гормон (первичный посредник) действует на рецепторы мембраны, что приводит к активации вторичных посредников, таких как ионы кальция, циклический аденилатмонофосфат (цАМФ), циклический гуанилатмонофосфат (цГМФ), простагландины и др., а они в свою очередь, влияют на активацию и синтез ферментов клетки и изменяют ее функциональное остояние.

3. Цитозольный или прямой механизм – гормон проникает через мембрану в клетку и без посредников влияет на генетический аппарат ядра клетки, изменяя процесс синтеза ферментов, белков и др.

Следовательно, молекулярный механизм специфического действия гормонов осуществляется тремя путями:

- изменение скорости синтеза ферментов и других белков;

- изменение скорости ферментативного катализа;

- изменение проницаемости клеточных мембран.

В зависимости от своей гидро- или липофильности гормоны циркулируют в крови либо в свободном, либо в связанном со специфическими белками виде. Связь с белками замедляет метаболизм и инактивацию гормонов.

Для всех гормонов начальный этап действия заключается в связывании со специфическим клеточным рецептором, которое запускает каскад реакций, приводящих к изменению количества или активности ряда ферментов, что и формирует физиологический ответ клетки. Все гормональные рецепторы представляют собой белки, нековалентно связывающие гормоны. Прежде всего необходимо отметить, что гормоны способны влиять на функцию отдельных групп клеток (тканей и органов) не только за счет специального действия на клеточную активность, но и более общим путем, стимулируя увеличение числа клеток (что часто называют трофическим эффектом), а также изменяя кровоток через орган (адренокортикотропный гормон — АКТГ, например, не только стимулирует биосинтетическую и секреторную активность клеток коры надпочечников, но и повышает кровоток в стероидпродуиирующих железах). На уровне отдельной клетки гормоны, как правило, контролируют один или несколько скоростьограничиваюших этапов реакций клеточного метаболизма. Почти всегда такой контроль предполагает усиление синтеза или активацию специфических белков-ферментов. Конкретный механизм этого влияния зависит от химической природы гормона.

Считают, что гидрофильные гормоны (пептидные или амины) не проникают в клетку. Их контакт ограничивается рецепторами, расположенными на наружной поверхности клеточной мембраны. Связывание гормона рецептором запускает серию внутримембранных процессов, приводящих к отщеплению от расположенного на внутренней поверхности клеточной мембраны фермента аденилатциклазы активной каталитической единицы. В присутствии ионов магния активный фермент превращает аденозинтрифосфорную кислоту (АТФ) в циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). Последний активирует одну или несколько присутствующих в цитозоле клетки цАМФ-зависимых протеинкиназ, которые способствуют фосфорилированию ряда ферментов, что обусловливает их активацию или (иногда) инактивацию, а также может изменять конфигурацию и свойства других специфических белков (например, структурных и мембранных), вследствие чего усиливается белковый синтез на уровне рибосом, изменяются процессы трансмембранного переноса и т. д., т. е. проявляются клеточные эффекты гормона. Ключевую роль в этом каскаде реакций играет цАМФ, уровень которого в клетке и определяет интенсивность развивающегося эффекта. Ферментом, разрушающим внутриклеточный цАМФ, т.е. переводящим его в неактивное соединение 5'-АМФ), служит фосфодиэстераза. Первым посредником считается сам гормон, подходящий к клетке снаружи. Эффекты некоторых соединений могут быть связаны и со снижением уровня цАМФ в клетке (через торможение активности аденилатциклазы или повышение активности фосфодиэстеразы). Необходимо подчеркнуть, что цАМФ не является единственным известным на сегодня вторым посредником. Эту роль могут выполнять также и другие циклические нуклеотиды, например циклический гуанозин монофосфат (цГМФ), ионы кальция, метаболиты фосфатидилинознтола и, возможно, простагландины, образующиеся в результате действия гормона на фосфолипиды клеточной мембраны. В любом случае важнейшим механизмом действия вторых посредников является фосфорилирование внутриклеточных белков.

Иной механизм постулируется в отношении действия липофильных гормонов (стероидных и тиреоидных), рецепторы которых локализованы не на клеточной поверхности, а внутри клеток. Однако, попав в клетку, стероидные и тиреоидные гормоны поступают к объекту своего действия — клеточному ядру — по-разному. Первые взаимодействуют с цитозольными белками (рецепторами), и образующийся комплекс — стероид-рецептор — транслоцируется в ядро, где он обратимо связывается с ДНК, выступая в роли активатора генов и меняя процессы транскрипции. В результате возникает специфическая мРНК, которая покидает ядро и обусловливает синтез специфических белков и ферментов на рибосомах (трансляция). По-другому ведут себя попавшие в клетку тиреоидные гормоны, непосредственно связывающиеся с хроматином клеточного ядра, тогда как цитозольное связывание не только не способствует, но даже препятствует ядерному взаимодействию этих гормонов.

Периоды клеточного цикла.

Функция воспроизведения и передачи генетической информации обеспечивается в ходе клеточного цикла. Клеточный цикл - совокупность явлений между двумя последовательными делениями клетки или между ее образованием и гибелью Клеточный цикл включает собственно митотическое деление и интерфазу - промежуток между делениями.

Интерфаза значительно более длительна, чем митоз (обычно занимает не менее 90% всего времени клеточного цикла) и подразделяется на три периода: пресинтетический или постмитотический (G1), синтетический (S) и постсинтетический или премитотический (G2).

1. G1 период наступает сразу же после митотического деления клетки и характеризуется активным ростом клетки и синтезом белка и РНК, благодаря чему клетка достигает нормальных размеров и восстанавливает необходимый набор органелл. G1 -период длится от нескольких часов до нескольких дней. В течение этого периода синтезируются особые "запускающие" белки (trigger proteins), или активаторы S-периода. Они обеспечивают достижение клеткой определенного порога (точки R - рестрикции или ограничения), после которого она вступает в S-период.

Контроль, осуществляемый на уровне точки R (при переходе из G1 в S), ограничивает возможность нерегулируемого размножения клеток. Проходя эту точку, клетка переключается на последующую регуляцию внутренними факторами клеточного цикла, которая обеспечивает закономерное завершение ее деления. Если клетка не достигает точки R, она выходит из цикла и вступает в период репродуктивного покоя (G0) для того, чтобы (в зависимости от причин остановки): (1) дифференцироваться и выполнять свои специфической функции, (2) выжить в условиях недостаточности питательных веществ или факторов роста, (3) осуществить репарацию поврежденной ДНК. Клетки одних тканей при соответствующей стимуляции вновь способны возвращаться из периода (G0) в клеточный цикл, других - утрачивают эту способность по мере дифференцировки

2. S период характеризуется удвоением содержания (репликацией) ДНК и синтезом белков, в частности, гистонов, которые поступают в ядро из цитоплазмы и обеспечивают нуклеосомную упаковку вновь синтезированной ДНК. В результате происходит удвоение числа хромосом. Одновременно удваивается число центриолей. S-период длится у большинства клеток 8-12 часов.

3. G2 период следует за S-периодом и продолжается вплоть до митоза (часто обозначаемого буквой М). В течение этого периода клетка осуществляет непосредственную подготовку к делению. Происходит созревание центриолей, запасается энергия, синтезируются РНК и белки (в частности, тубулин), необходимые для процесса деления. Длительность G2-периода составляет 2-4 часа. Возможность выхода клетки из G2-периода в G0-neриод с последующим возвращением в G2-период в настоящее время большинством авторов отрицается.

Контроль вступления клетки в митоз осуществляется двумя специальными факторами с противоположно направленными эффектами. Митоз тормозится до момента завершения репликации ДНК М-задерживающим фактором и индуцируется М-стимулирующим фактором. Действие последнего проявляется лишь в присутствии других белков - циклинов (синтезируются на протяжении всего цикла и распадаются в середине митоза).

Деление клеток

Митоз, называемый также кариокинезом, или непрямым делением клеток, является универсальным механизмом деления клеток. Митоз следует за G2-периодом и завершает клеточный цикл. Он длится 1-3 часа и обеспечивает равномерное распределение генетического материала в дочерние клетки. Митоз включает 4 основные фазы профазу, метафазу, анафазу и телофазу.

Профаза начинается с конденсации хромосом, которые становятся видимыми в световой микроскоп как нитевидные структуры. Каждая хромосома состоит из двух параллельно лежащих сестринских хроматид, связанных в области центромеры. Ядрышко и ядерная оболочка к концу фазы исчезают (последняя распадается на мембранные пузырьки, сходные с элементами ЭПС, а поровый комплекс и ламина диссоциируют на субъединицы. Кариоплазма смешивается с цитоплазмой. Центриоли мигрируют к противоположным полюсам клетки и дают начало нитям митотического (ахроматинового) веретена. В области центромеры образуются особые белковые комплексы - кинетохоры, к которым прикрепляются некоторые микротрубочки веретена (кинетохорные микротрубочки); показано, что кинетохоры сами способны индуцировать сборку микротрубочек и поэтому могут служить центрами организации микротрубочек. Остальные микротрубочки веретена называются полюсными, так как они протягиваются от одного полюса клетки к другому; лежащие вне веретена микротрубочки, расходящиеся радиально от клеточных центров к плазмолемме, получили наименование астральных или микротрубочек (нитей) сияния.

Метафаза соответствует максимальному уровню конденсации хромосом, которые выстраиваются в области экватора митотического веретена, образуя картину экваториальной (метафазной) пластинки (вид сбоку) или материнской звезды (вид со стороны полюсов). Хромосомы перемещаются в экваториальную плоскость и удерживаются в ней благодаря сбалансированному натяжению кинетохорных микротрубочек. Сестринские хроматиды к концу этой фазы разделяются щелью, однако удерживаются в области центромеры.

Анафаза начинается с синхронного расщепления всех хромосом на сестринские хроматиды (в области центромеры) и движения дочерних хромосом к противоположным полюсам клетки, которое происходит вдоль микротрубочек веретена со скоростью 0.2-0.5 мкм/мин. Сигнал к началу анафазы включает резкое (на порядок) повышение концентрации Са2+ в гиалоплазме, выделяемого мембранными пузырьками, образующими скопления у полюсов веретена. Движение происходит защёт белков миозин и динеин, а также ряд регуляторных белков и Са2+-АТФаза. По некоторым наблюдениям, оно обусловлено укорочением (разборкой) микротрубочек, прикрепленных к кинетохорам. Анафаза характеризуется удлинением митотического веретена за счет некоторого расхождения полюсов клетки. Она завершается скоплением на полюсах клетки двух идентичных наборов хромосом, которые образуют картины звезд (стадия дочерних звезд). В конце анафазы благодаря сокращению актиновых микрофиламентов, концентрирующихся по окружности клетки (сократимое кольцо), начинает образовываться клеточная перетяжка, которая углубляясь, в следующей фазе приведет к цитотомии.

Телофаза - конечная стадия митоза, в течение которой реконструируются ядра дочерних клеток и завершается их разделение. Вокруг Конденсированных хромосом дочерних клеток из мембранных пузырьков (по другим данным, из ЭПС) восстанавливается кариолемма, с которой связывается формирующаяся ламина, вновь появляются ядрышки, которые образуются из участков соответствующих хромосом. Ядра Клеток постепенно увеличиваются, а хромосомы прогрессивно деспирализуются и исчезают, замещаясь картиной хроматина интерфазного ядpa. Одновременно происходит углубление клеточной перетяжки, и клетки в течение некоторого времени остаются связанными суживающимся цитоплазматическим мостиком, содержащим пучок микротрубочек (срединное тельце). Дальнейшая перешнуровка цитоплазмы завершается формированием двух дочерних клеток. В телофазе происходит распределение органелл между дочерними клетками; равномерности этого процесса способствует то, что одни органеллы достаточно многочисленны (например, митохондрии), другие (подобно ЭПС и комплексу Гольджи) во время митоза распадаются на мелкие фрагменты и пузырьки.

Мейоз. Первое мейотическое деление (редукционное) - приводит к образованию гаплоидных клеток (n2c). В профазе I мейоза наблюдается спирализация хромосом, гомологичные хромосомы конъюгируют. В результате коньюгации образуются хромосомные пары, или биваленты, числом n. Таким образом, бивалент содержит четыре хроматиды. К концу профазы I хромосомы, сильно спирализуясь, укарачиваются; начинается формирование веретена деления. В профазе I выделяют несколько стадий.

Лептотена - наиболее ранняя стадия профазы I мейоза, в которой начинается спирализация хромосом.

Зиготена - характеризуется началом конъюгации гомологичных хромосом, которые объединяются в бивалент.

Пахитена - стадия, в которой между гомологичными хромосомами осуществляется кроссинговер (перекрест с обменом соответствующими участками).

Диплотена - характеризуется возникновением сил отталкивания между гомологичными хромосомами, которые отделяются друг от друга в области центромер, но остаются связанными в областях прошедшего кроссинговера - хиазмах. Диакинез - завершающая стадия профазы I мейоза. Гомологичные хромосомы удерживаются в месте лишь в отдельных точках хиазм. В метафазе I мейоза завершается формирование веретена деления, его нити прикрепляются к центромерам хромосом, в результате чего биваленты устанавливаются в плоскости экватора веретена деления.

В анафазе I связи в бивалентах ослабляются и гомологичные хромосомы отходят друг от друга, направляясь к разным полюсам веретена деления. К каждому полюсу отходит гаплоидный набор хромосом, состоящий из двух хроматид. В телофазе I мейоза у полюсов веретена деления собирается одинарный гаплоидный набор хромосом, каждая из них содержит удвоенное количество ДНК (n2c).

Второе мейотическое отделение (эквационное) протекает как митоз, только клетки, вступающие в него, несут гаплоидный набор хромосом. В процессе такого деления образуются клетки, в которых содержание генетического материала в хромосомах соответствует их однонитчатой структуре (nc).