Истинное и Ложное преждевременное Половое развитие

Под истинным преждевременным половым раз­витием (pubertas praecox) следует понимать осо­бую его форму, которая обусловлена преждев­ременной активацией гипоталамического осцил­лятора и тем самым всей оси гипоталамус-гипофиз—яичники (Boyar et al, 1974; Gram-bach u. Kaplan, 1988; Grambachu. Kaplan, 1990).

Она является наиболее частой формой преж­девременного полового развития и отвечает сле­дующим эндокринологическим критериям (Gram-bach u. Kaplan, 1988): • увеличение секреции ЛГ при пробе с гонадо-

либерином, характерное для ППС;

 

• пульсирующая секреция ЛГ с амплитудой и частотой, характерной для ППС, не только во время ночного сна, но и в течение суток;

• концентрация эстрадиола при многократном исследовании крови, соответствующая наблю­даемой в ППС;

• возможность устранения этих изменений при
применении агонистов гонадолиберина.
Процесс созревания при истинном преждев­
ременном половом развитии протекает по изо-
сексуальному типу и проявляется женским фе­
нотипом.

В отличие от истинного преждевременного по­лового развития, которое наступает вследствие преждевременной активации нейроэндокрин-ной оси, причиной ложного преждевременно­го полового развития являются гормонально-активные опухоли, продуцирующие стероидные гормоны, и экзогенное введение эстрогенов.

Ложное преждевременное половое развитие происходит по изо- и гетеросексуальному типу. Оно, как правило, протекает быстро.

Истинное преждевременное половое развитие отличается от ложного также по половому соста­ву пациентов (Kelch, 1985):

• при pubertas praecox преобладающий пол жен­ский (85%);

• при pseudopubertas praecox примерно 50% па­циентов юноши.

Этиология и патогенез истинного преждевременного полового развития

Конституциональная форма истинною преждевременного полового развития как вариант нормы

По данным статистических исследований, на­чало ППС у 0,6% девочек выходит за возрастные границы, соответствующие 2,5 SD (среднее квад­ратичное отклонение от среднего значения для популяции). В большинстве случаев клинические проявления такого раннего полового развития бывают нерезко выражены и появляются обычно в 8-летнем возрасте. Часто при выяснении анам­неза оказывается, что раннее половое развитие наблюдалось и у других представителей женско­го пола в семье. Какие-либо патологические при­знаки у девочек в таких случаях отсутствуют, и лечение обычно не требуется.

 

 

Идиопатическое истинное преждевременное половое развитие

У 70% девочек с истинным преждевременным половым развитием при всестороннем обследо­вании, в том числе эндокринологическом и ин­струментальном с применением визуализирующих методов исследования, включая МРТ, установить причину преждевременной активации аркуатно­го осциллятора, секретирующего гонадолиберин, не удается (Cisternino et al., 2000). В таких случа­ях говорят об идиопатическом истинном преж­девременном половом развитии.

Истинное преждевременное половое развитие при опухолях ЦНС

К опухолям ЦНС, которые могут стать при­чиной истинного преждевременного полового развития, относятся:

• астроцитома;

• глиома зрительного нерва;

• эпендимома;.

• опухоли шишковидного тела;

• краниофарингиома (встречается редко). Особое положение занимают гамартомы гипо­таламуса. Они представляют собой скопление нейронов, продуцирующих гонадолиберин, кото­рые не поддаются ингибирующему влиянию ЦНС. Гамартомы гипоталамуса следует рассматривать как эктопические гонадолиберинсекретирующие осцилляторы (Mahachoklertwattana et al., 1993). В единичных случаях гамартомы гипоталамуса со­стоят из клеток астроглии, которые продуцируют исключительно ТФР-а (Jung et al., 1999). Это под­тверждает роль элементов астроглии как локаль­ных регуляторов пульсирующей секреции гона-долиберина. При визуализирующих методах исследования гамартомы имеют вид стебельча­того образования, локализующегося в области серого бугра или дна III желудочка мозга между сосочковыми телами.

Истинное преждевременное половое развитие при неопухолевых заболеваниях ЦНС

Истинное преждевременное половое развитие может быть также следствием неопухолевых за­болеваний ЦНС, таких, как:

• воспалительные заболевания (энцефалит, ми-
лиарный туберкулез, менингоэнцефалит);

 

• факоматозы (туберозный склероз, синдром Стерджа—Вебера);

• пороки развития (краниостеноз, гидроцефалия, микроцефалия, арахноидальные кисты);

• болезни накопления (например, болезнь Тея— Сакса);

• травмы и облучение ЦНС.

Примерно в двух третях случаев обнаружива­ют поражение задних отделов гипоталамуса. Счи­тают, что в этой зоне расположены проводящие пути или нервные центры, оказывающие в нор­ме ингибирующее влияние на пульсирующую сек­рецию гонадолиберина.

Преждевременное половое развитие при запоздалом лечении вирилизирующей формы адренотенитального синдрома (АГС) или после длительного поступления в организм половых гормонов

К преждевременному биологическому созре­ванию оси гипоталамус—гипофиз—яичники при­водят:

• недостаточность 21-гидроксилазы при отсут­ствии лечения;

• недостаточность 11 -гидроксилазы при отсут­ствии лечения;

• чрезмерная продукция эстрогенных или анд-рогенных стероидов в раннем возрасте или поступление этих гормонов извне.

При этих состояниях происходит слишком раннее окостенение эпифизарных зон роста кос­тей. Если в результате лечения заболевания, явив­шегося причиной преждевременного полового развития (например, подавление секреции анд-рогенов надпочечниками назначением глюкокор-тикоидов при недостаточности 21-гидроксилазы), удается снизить повышенный уровень андроге-нов или эстрогенов в крови, можно добиться преждевременного восстановления секреторной активности аркуатного осциллятора (Kaplan u. Grumbach, 1990).

Истинное преждевременное половое развитие у детей, прибывающих из стран третьего мира

Причины более частого наступления преждев­ременного полового развития у девочек, прибы­вающих из стран третьего мира, не ясны, но, по-видимому, связаны с более благоприятными пси­хосоциальными условиями и условиями питания

 

 

в странах, куда они прибывают (Proos, 1993; Tuvemo et al., 1990; Virdis et al., 1998).

Этиология и патогенез ложного преждевременного полового развития

Примерно в 2,6% случаев причиной преждев­ременного полового развития у девочек бывают эстрогенпродуцирующие опухоли яичников (Сго-nen u. Nagaraj, 1988; Cronje et al., 1998; Dewhurst, 1981; Ehren et al., 1984; Roth et al., 1991). К ним относятся:

• гранулезоклеточные опухоли;

• текаклеточные опухоли;

• гранулезотекаклеточные опухоли;

• тератомы с элементами хорионкарциномы, ко­торые секретируют эстрогены;

• лютеомы.

В качестве причины преждевременного поло­вого развития описаны также доброкачественные

изолированные фолликулярные кисты яичников (Lyon et al., 1985). Эстрогенпродуцирующие опу­холи надпочечников наблюдаются очень редко (Bhettay u. Bonnici, 1977; Comite et al., 1984; Drop et al., 1981).

Синдром Маккуна-Олбрайта

Симптоматика

Для классической формы синдрома Маккуна-Олбрайта (рис. 4-6) характерна триада симптомов:

• пятна цвета кофе с молоком на коже;

• изосексуальное преждевременное половое со­зревание с эпизодическим развитием овари-альных кист;

• фиброзный остит.

На долю синдрома Маккуна-Олбрайта при­ходится примерно 5% всех случаев преждевремен­ного полового развития у девочек (Benedict, 1962; Rieth et al., 1984).

Рис. 4-6. Синдром Маккуна-Олбрайта (Hauffa et al., 1987). a— 11-месячная пациентка с гонадолибериннезависимым преж­девременным половым развитием (В2, Р2); видны множественные крупные пятна цвета кофе с молоком, имеющие неровные грани­цы, на правой руке, правой половине грудной клетки и живота; б — на сонограмме правого яичника видна киста объемом 15,3 мл (концентрация эстрадиола в содержимом кисты составила бо­лее 5000 пг/мл, концентрация эстрадиола в плазме - 93,7 пг/мл при норме 18 пг/мл), в 9-летнем возрасте была выявлена фиброз­ная остеодисплазия правого крыла основной кости,

 

 

Причины

Результаты эндокринологического исследова­ния пациенток (угнетение секреции гонадотропи-нов, которая не усиливается при введении гона-долиберина) и отсутствие терапевтического эффек­та при назначении агонистов гонадолиберина в большинстве случаев (Feuilan et al., 1986; Foster et al., 1984) указывают на то, что клинические про­явления синдрома не зависят от гонадотропинов. Эти факты и довольно часто наблюдающуюся по­вышенную активность других эндокринных желез при синдроме Маккуна—Олбрайта (гипертиреоз, гиперпаратиреоз, аденома гипофиза, гиперкорти-

золизм) объясняют активирующими мутациями гена, кодирующего а-субъединицу G-белка (Weinstein et al., 1991). На рис. 4-7 схематически показан механизм нарушений, вызываемых эти­ми мутациями.

Ложное преждевременное половое развитие при тяжелом первичном гипотиреозе (синдром Грумбаха-Ван-Вика)

Симптоматика

В основе этой формы ложного преждевремен­ного полового развития лежит нелеченый пер-

 

 

Рис. 4-7. Влияние ФСГ, опосредованное G-белком, на выработку эстрадиола гранулезными клетками (ЭЦП - экстрацеллюлярное пространство, ИЦП - интрацеллюлярное пространство (Weinstein et al„ 1991)). о - после связывания ФСГ с рецептором образуется гетеротример G-белка, способствующий замещению гуанозин-дифосфата (ГДФ) гуанозинтрифосфатом (ГТФ), Гетеротример при этом диссоциирует на а-субъединицу, связанную с ГТФ, и комп­лекс из в- и у-субъединицы. Активирующая субъединица через различные внутриклеточные сигнальные системы (например, аденилатциклазу) повышает активность Р450-ароматазы и ско­рость биосинтеза эстрадиола. Под действием фосфатазы (Ф) от ГТФ-а-субъединицы вскоре отщепляется одна молекула фосфа­та. Субъединица вновь связывается с неактивным гетеротриме-ром вблизи мембраны, и G-белок вновь может активироваться в результате связывания ФСГ с рецептором; б - при синдроме Маккуна-Олбрайта в результате мутации гена G_sa (GNAS1) в G-белке в 201-й позиции аргинин заменяется цис-тином или гистидином. Мутированный G-белок утрачивает фос-фатазную активность и остается в активированном состоянии независимо от комплекса ФСГ-рецептор. Отсутствие регулиру­ющего влияния комплекса ФСГ-рецептор на активность гранулез­ных клеток приводит к избыточной продукции эстрадиола.

 

 

вичный гипотиреоз. Угнетение обмена веществ, характерное для гипотиреоза, препятствует уско­рению роста тела. Иногда отмечается усиление секреции пролактина, которое при достаточно высоком уровне эстрадиола вызывает галакторею.

Причины

Ван-Вик и Грумбах (Van Wyk u. Grumbach, 1960) возникновение этого синдрома объяснили пере­крестным гормональным влиянием на механизм отрицательной обратной связи, которое приводит к тому, что хронический гипотиреоз вызывает не только увеличение секреции ТТГ, но и гонадот-ропных гормонов и пролактина. Такое объясне­ние подтверждается тем, что клинические прояв­ления исчезают в течение нескольких недель после начала заместительной терапии тироксином.

Ложное преждевременное половое развитие, вызванное экзогенными эстрогенными гормонами

Эстрогенные гормоны, как естественные, так и синтетические, могут поступать в организм с пищей (неправильное применение ветеринарных препаратов, кормовые добавки), а также при при­еме или наружном применении эстрогенных пре­паратов (Beas et al., 1969; Hertz, 1958; Saenz de Rodrigues et al., 1985).

Исключения

В отличие от юношей у девочек опухоли, про­дуцирующие хорионический гормон (ХГ), не вы­зывают преждевременного полового развития. Для выработки овариальных гормонов необходимо од­новременное воздействие ЛГ и ФСГ (Sklar et al., 1981). Неполную форму преждевременного по­лового развития у девочек, обусловленную гипе-рандрогенией, не относят к ложному преждевре­менному развитию по женскому типу (Stolecke, 1997).