Нарушения обмена пуринов и пиримидинов

 

Наследственные дефекты обмена пуринов рассмотрим на примере синдрома Леша-Нихана. Он обусловлен не­достаточностью фермента гипоксантинфосфорибозилтрансферазы (ГФРТ), который катализирует присоединение свобод­ных пуриновых оснований (гуанина и гипоксантина) к нуклеотидам. Синдром встречается редко (1:300 000 рождений); тип наследования — Х-сцепленный рецессивный.

При недостаточности фермента ГФРТ конечным продук­том превращения пуриновых оснований является мочевая кислота. Болезнь начинает развиваться в грудном возрасте, проявляясь мышечным гипертонусом, повышенной рефлек­торной возбудимостью, задержкой умственного развития, склонностью ребенка к самоповреждениям. Высокое содер­жание мочевой кислоты и ее солей, несмотря на усиленное выделение их с мочой, приводит к формированию камней в мочевыводящих путях, отложению солей мочевой кислоты в суставах.

 

Нарушения обмена металлов

Примером нарушения обмена металлов может служить из-. менение метаболизма меди.

Болезнь Вильсона-Коновалова (гепато-церебральная дистрофия) обусловлена генной му­тацией, в результате которой развивается дефицит фермента, тормозящего синтез белка церуллоплазмина. Последний обеспечивает транспорт меди в организме. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Популяционная частота — 2:100 000 новорожденных.

Соединения меди играют большую роль в обменных про­цессах. Ионы меди входят в состав многих ферментов мито­хондрий, участвующих в реакциях окисления. При недостат­ке церуллоплазмина повышается концентрация меди в крови и происходит накопление ее в тканях печени и мозга с после­дующей их дегенерацией. Заболевание чаще проявляется в школьном возрасте. Первыми симптомами могут быть увели­чение печени и селезенки, нарушение функций печени, центральной нервной системы, иногда почек, снижение количе­ства эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов в крови. Пора­жение печени сопровождается желтухой, рвотой, диспепсией, постепенно развивается цирроз. Поражения центральной нервной системы проявляются снижением интеллекта, изме­нением поведения, дрожанием рук, нарушением глотания, повышением тонуса мышц. Диагностика основана на опреде­лении концентрации церуллоплазмина в сыворотке крови.

 

Нарушения свертывающей системы крови

 

Гемофилия А — тяжелое заболевание, обусловленное дефектом VIII фактора свертывания крови. Встречается с ча­стотой 1:2500 новорожденных мальчиков. Тип наследования — Х-сцепленный рецессивный. Ген (F8C, НЕМА) расположен на длинном плече Х-хромосомы (Xq28), структура его уста­новлена.

Заболевание распознается обычно на 2-3-м году жизни, а в тяжелых случаях — при рождении (кровотечения из пупоч­ного канатика, внутрикожные кровоизлияния). Для него ха­рактерны множественные гематомы. Преобладают кровоиз­лияния в крупные суставы конечностей (коленные, локтевые, голеностопные), подкожные, внутри- и межмышечные гема­томы, кровотечения при травмах и хирургических вмешатель­ствах, наличие крови в моче. Кровоизлияния в полость суста­вов приводят к развитию стойкой их тугоподвижности из-за остеоартрозов (развитие соединительной ткани в суставах).

Гемофилия В обусловлена снижением активности IX фактора свертывания крови. Встречается в 10 раз реже, чем гемофилия А. Тип наследования — Х-сцепленный рецессив­ный. Ген (F9, НЕМВ) картирован — Xq27.

Клинические проявления заболевания сходны с таковыми при гемофилии А.

 

Гемоглобинопатии

 

Гемоглобинопатии — заболевания, связанные с нарушени­ем структуры молекулы гемоглобина. Нормальный гемогло­бин человека (НbA) состоит из двух α-цепей и двух β-цепей.

Большую часть структурных вариантов Нb составляют оди­ночные замены аминокислот, в основе которых лежит замена одного азотистого основания другим с изменением кода триплета.

Наиболее известной формой аномалии гемоглобинов яв­ляется серповидно-клеточная анемия, при кото­рой в 6-м положении α-цепи гемоглобина глутаминовая кис­лота замещена валином (HbS). Эта замена обусловливает пониженную растворимость гемоглобина, и у гомозигот эри­троциты приобретают серповидную форму. Гетерозиготные носители HbS в обычных условиях клинически здоровы. У го­мозигот с раннего детства развивается характерная картина хронической гипоксии и анемии, что нередко приводит к смерти. Причина анемии — преждевременный гемолиз и рас­пад эритроцитов, а также низкая способность HbS связывать и переносить кислород. HbS часто обнаруживается у жителей регионов с широким распространением тропической маля­рии, так как гетерозиготы по HbS устойчивы к малярии.

Талассемии обусловлены мутациями глобиновых генов, приводящими к уменьшению содержания глобинов или пол­ному их отсутствию. Причиной α-талассемий служат полные делеции α-глобиновых α-генов. Таких генов 4, и от числа от­сутствующих генов зависит тяжесть заболевания. Они (НВАС) расположены в 16-й хромосоме — 16р13.3. При β-талассемиях имеется, дефицит синтеза β-глобина. Генетические дефекты могут быть разнообразны (делеции, точечные мута­ции и др.). При выраженных талассемиях наблюдается гемо­литическая анемия. У гетерозиготных носителей гена β-талассемий выраженные признаки анемии обычно не обнаружива­ются.