Нарушения аминокислотного обмена

В норме аминокислота фенилаланин (ФА) с помощью фермента фенилаланингидроксилазы превращается в амино­кислоту тирозин, которая в свою очередь под действием фер­мента тирозиназы может превращаться в пигмент меланин. При нарушении активности этих ферментов развиваются та­кие наследственные заболевания, как фенилкетонурия и аль­бинизм.

Фенилкетонурия (ФКУ) встречается в различных популяциях людей с частотой 1:6000-10 000, в Беларуси — 1:6000. Она наследуется по аутосомно-рецессивному типу; больные — рецессивные гомозиготы (ad). Мутантный ген, ко­торый отвечает за синтез фермента фенилаланингидроксила­зы, картирован (12q22-q24), идентифицирован и секвенирован (определена последовательность нуклеотидов).

Фенилаланин принадлежит к числу незаменимых амино­кислот. Только часть ФА используется для синтеза белков; ос­новное количество этой аминокислоты окисляется до тирози­на. Если фермент фенилаланингидроксилаза неактивен, то ФА не превращается в тирозин, а накапливается в сыворотке крови в больших количествах в виде фенилпировиноградной кислоты (ФПВК), которая выделяется с мочой и пóтом, вследствие чего от больных исходит "мышиный" запах. Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но в первые же не­дели жизни у них развиваются клинические проявления. ФПВК является нейротропным ядом, в результате чего повы­шаются возбудимость, тонус мышц, развиваются гиперре-

флексия, тремор, судорожные эпилептиформные припадки.

Позже присоединяются нарушения высшей нервной деятель­ности, умственная отсталость, микроцефалия. У больных на­блюдается слабая пигментация вследствие нарушения синте­за меланина.

Диагностика заболевания осуществляется биохимически­ми методами: еще до развития клинической картины в моче определяется ФПВК, в крови — высокое содержание фенилаланина.

Довольно эффективным методом лечения ФКУ является диетотерапия — исключение из пищи ребенка продуктов, со­держащих фенилаланин. Для предотвращения необратимых поражений мозга лечение необходимо начинать с первых не­дель жизни и постоянно (обычно до 7-10 лет) следить за содержанием фенилаланина в крови. Лечение не обязательно проводить в течение всей жизни, так как мозг взрослого чело­века устойчив к высоким концентрациям ФПВК.

Альбинизм встречается в разных популяциях с разной частотой — от 1:5000 до 1:25 000. Наиболее распространенная его форма — глазо-кожный тирозиназонегативный альбинизм — наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Основные клинические проявления альбинизма обуслов­лены отсутствием в организме меланина: молочно-белый цвет кожи, очень светлые волосы, светло-серая или светло-голубая радужная оболочка глаз, красный зрачок, повышенная чувст­вительность к УФ-облучению (развиваются воспалительные заболевания кожи). У больных на коже отстутствуют какие-либо пигментные пятна, снижена острота зрения. Диагности­ка заболевания не представляет затруднений.

Алкаптонурия — первое описанное наследственное заболевание обмена веществ — встречается довольно редко (3-5:1 000 000). Наследуется по аутосомно-рецессивному ти­пу. Ген картирован — 3q2. Заболевание является следствием генетического дефекта оксидазы, катализирующей превраще­ние гомогентизиновой кислоты в ацетоуксусную и фумаровую кислоты.

В основе клинических проявлений алкаптонурии лежит накопление гомогентизиновой кислоты в соединительной ткани, вследствие чего наблюдается пигментация цвета охры. Большое количество кислоты выводится с мочой, что приволит к ее потемнению на воздухе. Клинические проявления за­болевания начинаются в возрасте 40 лет и старше и характери­зуются поражением суставов конечностей и позвоночника. Диагностика заболевания не представляет затруднений.

 

Нарушения обмена углеводов

Наиболее частыми наследственными дефектами, обуслов­ленными нарушением обмена углеводов, являются галактоземия и мукополисахаридозы.

Галактоземия встречается с частотой примерно 1:100 000. В основе этого заболевания лежит недостаточность фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (ГФТ), пе­реводящего галактозо-1-фосфат в уридилдифосфогалактозу. Галактоза поступает в организм с молочными продуктами (лактозой).

В результате недостаточности фермента ГФТ происходит накопление галактозы и галактозо-1 ^фосфата в крови и раз­ных тканях, выделение их с мочой, накопление в хрусталике галактитола (производное галактозы). Позже происходит на­рушение обмена глюкозы в печени, почках, головном мозге вследствие угнетения активности фермента фосфоглюкомутазы. В крови снижается содержание глюкозы, а в моче появ­ляются аминокислоты (метионин, цистеин и др.).

Заболевание развивается после рождения при вскармлива­нии младенца молоком, с которым поступает лактоза — источ­ник неметаболируемой галактозы. Основными симптомами заболевания являются: желтуха новорожденных, рвота и по­нос, приводящие к обезвоживанию организма, постепенное развитие умственной отсталости, увеличение печени и селе­зенки, общая дистрофия, катаракта. При лабораторном ис­следовании обнаруживают галактозу и белок в моче, 'сниже­ние активности галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы в эритроцитах.

Без лечения больные погибают в первые месяцы жизни от сопутствующих инфекций или печеночной недостаточности, у выживших развиваются катаракта и умственная отсталость. Раннее лечение диетой (исключение из пищи лактозы) обес­печивает нормальное развитие детей.

Мукополисахаридозы — группа дефектов катаболизма гликозаминогликанов (ГАГ) с различным типом наследования. Так, синдромы Гурлер и Маркио наследуются по аутосомно-рецессивному типу, синдром Хантера — по Х-сцепленному рецессивному типу. Популяционная частота их не установлена. При этом наблюдается повышенная экс­креция или внутриклеточное накопление ГАГ вследствие на­рушения их расщепления, обусловленного дефектами фер­ментов — лизосомных гидролаз. Выделяют несколько типов мукополисахаридозов.

Наиболее распространен мукополисахаридоз первого типа (синдром Гурлер), обусловленный дефицитом фермента L-индуронидазы, ответственного за ка­таболизм кислых мукополисахаридов. Дети с синдромом Гур­лер рождаются без видимых нарушений. В первые месяцы жизни черты лица становятся грубыми, западает переносица, развиваются помутнение роговицы, тугоподвижность суста­вов, искривление позвоночника, увеличиваются печень и се­лезенка. Из-за большого языка рот постоянно открыт. На вто­ром году жизни выявляются короткая шея, воронкообразная грудная клетка, паховые и пупочные грыжи, увеличение раз­меров головы, губ, мелкие редкие зубы, прогрессирующая ум­ственная отсталость. Позже поражается сердце, развиваются глухота и слепота. Больные погибают обычно в возрасте до 10 лет. Диагностика основана на лабораторном исследовании активности ферментов и анализе ГАГ мочи.

 

 

Нарушения обмена липидов

Наследственные дефекты обмена липидов подразделяют на две большие группы: сфинголипидозы и нарушения обме­на липидов плазмы крови.

Сфииголипидозы представляют собой болезни накопления сфинголипидов (одна из разновидностей гликолипидов), обу­словленного дефектами ферментов, катализирующих их рас­щепление. Эти болезни встречаются редко (1:3 000 000), за исключением одной — болезни Тея -Сакса, которая наблюдается преимущественно среди евреев-ашкенази с час­тотой 1:5000 новорожденных. Все сфинголипидозы имеют ау-тосомно-рецессивный тип наследования, значительно реже — сцепленный с Х-хромосомой.

Сфинголипиды являются важнейшими структурными компонентами мембран клеток, в частности миелиновых обо­лочек нервных волокон, поэтому при нарушении их обмена поражается большинство жизненно важных органов, в том числе серое и белое вещество головного мозга.

При сфинголипидозах наблюдается выраженный клини­ческий полиморфизм, касающийся как времени начала бо­лезни, так и тяжести ее течения. Эти болезни характеризуют­ся прогрессирующими умственными и двигательными рас­стройствами вследствие изменений в головном мозге. Наблю­даются поражения костей, паренхиматозных органов (печень, селезенка, почки), кожи и сетчатой оболочки глаза.

При болезни Тея-Сакса психомоторные нарушения начи­нают развиваться у детей с 4-6 месяцев. Дети становятся апа­тичными, перестают интересоваться окружающим, у них на­блюдается мышечная гипотония. К концу первого года разви­вается слепота, обусловленная атрофией зрительных нервов; страдает умственное развитие. Постепенно развивается пол­ная обездвиженность, наблюдаются судороги, не поддающие­ся терапии. Смерть обычно наступает в 3-4 года.

Гиперлипопротеинемии обусловлены нарушениями обмена липидов плазмы крови вследствие дефектов ферментов или клеточных рецепторов. Липиды плазмы крови представляют собой большую группу соединений, в основном жирных кис­лот, триглицеридов и холестерина. Повышенное содержание липидов в плазме крови может быть мультифакториальным или моногенно обусловленным дефектом. Частота гетерозигот моногенно обусловленных гиперлипопротеинемий в раз­личных популяциях составляет от 1:100 (в Квебеке) до 1:500 (в большинстве европейских стран).

Гиперлипопротеинемии и их моногенные формы характе­ризуются нарушением метаболизма липидов, тесно связанно­го с патогенезом атеросклероза и ишемической болезни серд­ца. Генетической особенностью гиперхолестеринемий с дефектом рецепторов является то, что повышенный уровень холестерина отмечается и у гетерозигот (в 2-3 раза выше нормы) и они подвержены ранним (в 35-45 лет) инфарктам миокарда. Моногенные гиперли­попротеинемии встречаются у небольшой части боль­ных атеросклерозом.